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Hepatitis C: Conceptos actuales

Alejandro Soza, Marco Arrese, Juan Carlos Glasinovic:

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es en la actualidad la causa de enfermedad hepática de mayor importancia a escala mundial (1,2) estimándose una cifra aproximada de 300 millones de personas infectadas en el mundo. 

Sólo en Estados Unidos esta infección es responsable de 10.000 muertes anuales constituyendo además la primera causa de indicación de transplante hepático en ese país (3). Debido a la elevada proporción de pacientes asintomáticos y la lenta progresión de la enfermedad hepática, es corriente que el diagnóstico se realice cuando ésta ya se encuentra en fase de cirrosis. Sin embargo, el uso masivo de exámenes de laboratorio en el contexto de chequeos de salud ha permitido la pesquisa de casos en fases más tempranas a partir de la detección de alteraciones, la mayor parte de las veces de poca cuantía, de exámenes tales como las transaminasas oxaloacética y pirúvica.
El propósito del presente trabajo es revisar los principales aspectos de la infección por el VHC, con especial énfasis en el diagnóstico y tratamiento de esta afección en la perspectiva de las recientes reuniones de consenso efectuadas tanto en Norteamérica como en Europa (4).

Epidemiología

El VHC se distribuye en todo el mundo. La prevalencia promedio varía entre un 0.14 y 6% de la población (5). No existen cifras de prevalencia en población chilena no seleccionada, pero si se proyecta la prevalencia de infección de donantes voluntarios de sangre (0.29%) (6), se puede estimar en 1.74% en el ámbito nacional (equivalente a más de 240.000 personas).
Las vías de transmisión del VHC son múltiples (Tabla I), siendo la más relevante la recepción de hemoderivados obtenidos de pacientes infectados. Esta vía de transmisión da cuenta también de las elevadas tasa de infección observadas en pacientes hemofílicos y en hemodialisis crónica. Afortunadamente, con las técnicas de detección actualmente en uso, el riesgo de adquirir el virus luego de recibir algún producto sanguíneo es considerablemente bajo (del orden de 1 por 100.000 transfusiones) (7). Otras vías de transmisión del virus incluyen el uso de drogas intra-venosas (prevalencia de hasta 80% en consumidores por más de 6 meses) debido a la frecuencia del intercambio de agujas observada en este grupo. El empleo de cocaína inhalada se menciona también como una potencial vía de transmisión (8). La punción accidental con agujas contaminadas da cuenta del mayor riesgo de infección por VHC en trabajadores de la salud. El riesgo de infectarse por esta vía es de 1.8% (intermedio entre el virus de hepatitis B y el virus de inmunodeficiencia adquirida). Adicionalmente, hay comunicaciones de infección por salpicadura conjuntival de sangre infectada (9).

Tabla I: Vías de transmisión del VHC
Vía de Transmisión
Comentario

Sangre y derivados

Importante (en descenso)

Drogas

Importante (en aumento)

Equipamiento contaminado (Tatuajes, «piercing», peluqueros, etc.)

No demostrado

Sexual

Importante en promiscuos

Vertical

Riesgo de 6%

Trabajadores de la salud

Riesgo aumentado levemente

La infección por vía sexual no ha podido documentarse suficientemente, sin embargo, los individuos con múltiples parejas sexuales poseen una mayor probabilidad de infección, lo que podría estar ligado a otras conductas de riesgo. La transmisión vertical es poco frecuente, llegando a un 5% de los hijos de madres infectadas (10).
Finalmente debe señalarse que en una proporción considerable de casos (hasta 40%) no se logra identificar vías potenciales de contagio (11). Los mecanismos de infección en estos pacientes se encuentran en estudio.

Etiología y Patogenia

El VHC es un virus RNA de la familia Flaviviridae, género Hepacivirus. Es esférico y mide entre 30 y 50 nm de diámetro. Posee una envoltura lipídica que le permite asociarse a lipoproteínas de baja densidad plasmáticas (12). Esto podría ser de importancia en el proceso infeccioso al facilitar la endocitosis por el hepatocito.
El genoma del VHC está compuesto de una hebra simple de RNA de 9,5 kb, con 9033 nucleótidos que codifican una poliproteína con 3011 aminoácidos (13). Esta es procesada por proteasas virales y del huésped, generando al menos 4 proteínas estructurales y 6 no estructurales (Figura 1). (Hepatology Consensus 12s)
Una de las características más sobresalientes del VHC es la gran heterogenicidad de su genoma, similar en este aspecto al HIV. Existen regiones que son conservadas (zonas no codificantes y proteína de la cápside), es decir no varían entre distintas cepas virales, y regiones hipervariables (HVR) en proteínas de envoltura. La región hipervariable es la responsable de la neutralización del virus por parte del huésped, y esta particularidad explica la dificultad para lograr una vacuna eficaz. Sobre la base de esta heterogenicidad se han reconocido al menos 6 genotipos y 50 subtipos del VHC. Los más frecuentes de observar son los tipos 1a, 1b, 2a y 2b. Esta tipificación tiene importancia clínico-pronóstica en la respuesta a tratamiento con interferón. La variabilidad genómica explica también la ausencia de una respuesta inmunológica efectiva: el 85% permanece crónicamente infectado y el resto no desarrolla inmunidad frente a una reinfección.
El daño hepático asociado al VHC parece estar en relación con un efecto citopático directo del virus en el hepatocito y con mecanismos inmunológicos mediados por linfocitos T citotóxicos. Si bien el primer mecanismo patogénico podría ser relevante en algunos casos, como por ejemplo inmunodeprimidos, la mayor parte de la información apunta al mecanismo inmuno-mediado como el más importante (14). En estas circunstancias la secuencia de eventos es similar a la observada en otras infecciones virales en las cuales el virus expresa proteínas en la superficie del hepatocito que son reconocidas como extrañas por las células inmunes determinando el montaje de una respuesta inmune humoral y celular que afecta y destruye a las células infectadas.
Adicionalmente, varias líneas de evidencian señalan que el consumo de alcohol, aún en cantidades moderadas, es un factor que aumenta y acelera en forma importante la progesión del daño por VHC (15). Por este motivo se recomienda la abstinencia total de bebidas alcohólicas a aquellos pacientes infectados por este virus.

Historia Natural y Manifestaciones Clínicas

El estudio de la historia natural de la infección por VHC ha podido efectuarse sólo en forma parcial debido a la singularidad epidemiológica de esta infecciónm en la cual el momento del contagio es difícil de precisar en la mayoría de los casos. Además, el curso es típicamente lento, requiriéndose habitualmente más de 10 a 20 años para que se manifiesten las consecuencias. Por otro lado, las variables que inciden en el curso clínico son variadas [lugar geográfico, consumo de alcohol, características del virus (carga viral, genotipo), coinfección con otros virus, etc.]. La información disponible proviene de estudios de receptores de sangre contaminada que experimentaron una hepatitis post-transfusional y fueron enrolados en protocolos de seguimiento clínico destinados a definir el curso de la entonces llamada hepatitis no-A, no-B. Ellos representan sin embargo una población seleccionada.

Infección Aguda:

Después de la exposición inicial, el RNA viral se detecta precozmente (7 días) en la circulación y se observa una elevación de las transaminasas oxaloacética y pirúvica en un plazo variable entre 15 y 150 días (promedio 50 días). Figura 2. (Hepatology Consensus 12s). La mayoría de los pacientes infectados permanecen asintomáticos y anictéricos. El cuadro clínico clásico de una hepatitis viral aguda (astenia, adinamia, anorexia, ictericia y ocasionalmente dolor en hipocondrio derecho) se presenta en menos del 30% de los casos. La duración del cuadro es de 2 a 12 semanas. Los anticuerpos se detectan en el 90% de los pacientes a los 3 meses de la infección. La hepatitis fulminante por VHC es excepcional mientras que sólo en el 15% de los casos esta infección es autolimitada (16).

Hepatitis Crónica C:

La mayoría de los pacientes infectados evoluciona hacia una etapa crónica de infección típicamente asintomática y de muy lenta progresión. Todos tienen viremia persistente, la cual es a veces intermitente. Síntomas inespecíficos como fatigabilidad leve y astenia son referidos por un 20% de los pacientes. La alteración de laboratorio más característica es la elevación de la actividad sérica de las transaminasas oxaloacética y pirúvica que fluctúa entre 1,5 y 10 veces el valor máximo normal. Una proporción (aproximadamente un tercio) de los pacientes presenta valores normales. Sin embargo, prácticamente todo estos pacientes tienen evidencias histológicas de hepatitis crónica por lo que es un error clasificarlos como «portadores sanos» del VHC.
Desde un punto de vista histológico, la hepatitis crónica asociada a la infección por VHC presenta infiltración de las tríadas portales por células inflamatorias, que se pueden disponer también en acúmulos en el parénquima. Esto último usualmente se acompaña de necrosis hepatocitaria focal. (Figura 3) (Foto). En la medida que la enfermedad progresa, la inflamación y necrosis determinan fibrosis, inicialmente peri-portal y luego en puente (entre tríadas portales). La etapa final de la injuria viral mantenida se manifiesta como una cirrosis genuina, con septa fibrosos que separan grupos de hepatocitos conformando nódulos. (Figura 4) (Foto). Algunos autores reconocen especificidad a ciertos hallazgoshistológicos, aunque estos no son por cierto patognomónicos de infección por VHC. Se mencionan en este sentido el daño de los conductillos biliares y la presencia de esteatosis y agregados linfoídeos portales. Los cambios histológicos se gradúan estimando la severidad (grado de inflamación) y el estadío (cantidad de fibrosis presente) (17). Esta graduación se expresa en un puntaje semicuantitativo que sirve para la comparación de las diversas series y que también tiene valor pronóstico.
El ritmo de progresión es muy variable señalándose que en general el tiempo transcurrido entre el momento de adquisición de la infección y el desarrollo de cirrosis es de décadas aunque este período puede ser considerablemente menor si concomitantemente hay consumo de alcohol. En general, es aceptado que existe mala correlación entre el nivel de transaminasas y la severidad de los cambios histológicos lo que pone de relieve la necesidad de evaluar a todos los pacientes infectados con VHC con una biopsia hepática con el propósito de definir la naturaleza del cuadro y su pronóstico. El grado de inflamación en la biopsia hepática se correlaciona con el riesgo de desarrollar cirrosis: 2% anual si hay inflamación leve versus 10% anual con inflamación acentuada.

Cirrosis hepática:

Constituye la forma de presentación clínica más frecuente de la infección por VHC. Dada la lenta e indolente evolución de la enfermedad es corriente que los pacientes sean hospitalizados por complicaciones de un daño hepático crónico tales como hemorragia digestiva secundaria a hipertensión portal o ascitis. Ocasionalmente, pueden observarse síntomas inespecíficos asociados a períodos de actividad inflamatoria en un hígado ya cirrótico.
Se han identificado algunos factores asociados a la progresión desde hepatitis crónica a cirrosis. Entre ellos se menciona la infección por ciertos genotipos virales (particularmente 1b) y el consumo de alcohol. Este último, aún en cantidades moderadas, parece un factor determinante en la velocidad de instalación de la cirrosis.
La sobrevida de pacientes con cirrosis por VHC compensada es de 79% a 10 años, la que se reduce a 50% a 5 años después de un episodio de descompensación (18).

Carcinoma Hepatocelular:

El carcinoma hepatocelular constituye una complicación frecuente de la infección por VHC y en ocasiones es su forma de presentación. Se desarrolla en el contexto de la inflamación y regeneración asociadas a la infección crónica y raramente ocurre en ausencia de cirrosis.
El riesgo estimado de hepatocarcinoma en pacientes infectados por VHC es de 1-5% después de 20 años de infección aunque se han comunicado diferencias geográficas importantes. Una vez establecida la cirrosis, la probabilidad de desarrollar un hepatocarcinoma es de 1-4% anual, y es mayor en sujetos de sexo masculino y de mayor edad (19).

Manifestaciones extra-hepáticas:

La infección crónica por VHC ha sido asociada a variadas manifestaciones extra-hepáticas (20) (Tabla II). De éstas, merecen especial atención la crioglobulinemia mixta esencial (CME) y la porfiria cutánea tarda (PCT) pues en ellas el VHC parece jugar un rol patogénico deirecto. La CME es un síndrome caracterizado por fatigabilidad, dolor articular y muscular, artritis, rash cutáneo, neuropatía y glomerulonefritis. Ocurre en el 1-2% de los pacientes y se confirma con la detección de crioglobulinas plasmáticas, que corerresponden a complejos inmunes. La PCT se caracteriza por lesiones cutáneas (ampollas, friabilidad de la piel, fotosensibilidad y pigmentación), especialmente de las manos. Se asocia a otras enfermedades hepáticas también (particularmente sobrecarga de hierro). Es tambien interesante destacar la asociación de la infección por VHC (generalmente de larga data) y la aparición de ciertas variedades de linfomas de células B.

Tabla II: Manifestaciones extra-hepáticas del VHC

Autoinmunes:

  • Autoanticuerpos (anti-nucleares, anti-músculo liso, anti-LKM-1 y anti-tiroídeos)
  • Artritis
  • Queratoconjuntivitis

Renales:

  • Glomérulonefritis (Principalmente Extramembranosa o Membranoproliferativa)

Hematológicas:

  • Crioglobulinemia Mixta Esencial (Vasculitis Sistémica asociada a VHC)
  • Linfoma de Células B (Plasmocitoma, MALT)
  • Púrpura Trombocitopénico Idiopático

Cutáneas:

  • Pofriria Cutánea Tarda
  • Liquen plano
  • Vasculitis leucocitoclástica

Diagnóstico

El diagnóstico de infección por VHC se efectúa mediante la detección en el suero de anticuerpos dirigidos contra ciertas proteínas virales. El modo más común de detección se basa en el empleo de inmunoensayos ligados a enzima (ELISA) disponibles comercialmente los cuales poseen altas tasas de sensibilidad. Ellos detectan anticuerpos dirigidos contra diversos epítopes proteicos del virus. A pesar de sucesivas modificaciones técnicas que maximizan su sensibilidad, estos exámenes aún presentan un número significativo de resultados falsos positivos. Por este motivo, el diagnóstico debe confirmarse con pruebas suplementarias en aquellos pacientes en los cuales el diagnóstico de infección es dudoso (por ejemplo: donantes voluntarios de sangre, pacientes sin cirrosis, pacientes con transaminasas normales o hipergamaglobulinemia). Entre las pruebas confirmatorias de uso más extendido se encuentran los métodos de inmunodetección empleando proteínas recombinantes (conocidos como RIBA por recombinant immunoblot assay) los cuales poseen alta especificidad. Es preciso enfatizar sin embargo, que en poblaciones de mayor riesgo (pacientes transfundidos, pacientes con alteración de pruebas hepáticas o cirróticos) un examen de ELISA positivo para anticuerpos anti-VHC tiene un alto valor predictivo positivo y es considerado suficiente para efectuar el diagnóstico de la infección (21).
Más recientemente, se ha empleado la detección del RNA viral circulante utilizando la reacción de polimerasa en cadena (PCR, polymerase chain reaction) o test más especializados como el test de DNA ramificado (Branched DNA assay). El más difundido de ellos es la PCR, la cual ha sido también utilizada como test confirmatorio. Además, en su forma cuantitativa, la PCR permite estimar la «carga» viral y la monitorización de la terapia antiviral. En este sentido, este último test se solicita sólo si se planea efectuar un tratamiento de supresión del virus. Debido a la gran variabilidad observada entre los laboratorios que realizan exámenes como los señalados, sólo la cuidadosa estandarización de los métodos en el ámbito local asegura su apropiado empleo e interpretación.

Tratamiento

El único agente farmacológico con actividad probada frente al VHC (supresión y erradicación del virus, reducción de la inflamación hepática y de la progresión histológica) actualmente disponible es el interferón (22). Los interferones son una familia de glicoproteínas naturales producidas por células inmunes en respuesta a una gran variedad de infecciones virales, incluyendo el VHC. Su acción es múltiple, e incluye la inhibición de la adherencia viral, inducción de proteínas intracelulares y ribonucleasas con propiedades antivirales y amplificación de la respuesta inmune específica (linfocitos T citotóxicos) y no específica (células natural killer). Existen diferentes clases de interferones (a-2b, a-2a, a-n1 y consensus interferon) disponibles en el mercado. Sin embargo, diversos estudios comparativos no han establecido diferencias significativas en su actividad antiviral. La mayor parte de los estudios internacionales se han efectuado empleando interferón a-2b.
Recientemente, se han efectuado dos reuniones de consenso internacional en EEUU y Europa con el propósito de definir criterios uniformes en la selección de pacientes y los esquemas de tratamiento a usar, así como su duración. Sobre la base de ellas, el esquema de tratamiento más recomendado en la actualidad consiste en la administración de 3 millones de unidades de interferón a-2b por vía subcutánea tres veces por semana durante 12 meses. Los efectos del tratamiento con interferón se evalúan según la respuesta bioquímica (normalización de transaminasas) y virológica (negativización del RNA en suero). El porcentaje de enfermos que responde sobre la base de estos criterios al final de tratamiento se estima en 40%, y en forma sostenida (período mayor de 6 meses luego de finalizada la terapia) en 20-35% (23).
La decisión de tratar a un enfermo con interferón requiere considerar los factores predictores de respuesta favorable (Tabla III), los efectos adversos (Tabla IV) y las contraindicaciones (Tabla V) de la droga. Se requiere contar con una biopsia hepática en todos los pacientes en forma previa al tratamiento, ya que no hay correlación entre ningún parámetro clínico ni de laboratorio con el grado de actividad histológica (24).

Tabla III: Factores predictores de respuesta a tratamiento con interferón

  • Mayores:
    • – Bajos niveles de carga viral pre-tratamiento.
    • – Genotipo viral (no tipo 1).
    • – Histología (ausencia cirrosis).
  • Menores:
    • – Sexo femenino.
    • – Ausencia de obesidad.
    • – Menor edad.
    • – Negativización de RNA viral al mes de tto.
    • – Bajos niveles de ferritina.
    • – Mayor dosis y duración del interferón

 

Tabla IV: Efectos adversos del interferón

  • Neurosiquiátricas:
    • – Depresión, suicidio, sicosis, convulsiones
    • Inmunes:
    • – Enfermedades tiroideas, hepatitis autoinmune, LES, cirrosis biliar primaria, rechazo de injerto
  • Cutáneas:
    • – Psoriasis, eritema multiforme
    • Sistémicas:
    • – Descompensación hepática, sangrado, arritmias, insuficiencia renal, fibrosis pulmonar
    • Laboratorio:
    • – Leucopenia, anemia, trombocitopenia

 

Tabla V: Contraindicaciones de uso de interferón

  • Transaminasas normales.
  • Cirrosis descompensada (ascitis, hemorragia, encefalopatía).
  • Depresión mayor sin tratamiento.
  • Leucopenia o trombocitopenia marcada.
  • Hipertiroidismo o enfermedad autoinmune.
  • Transplante renal.
  • Enfermedad coronaria.
  • Embarazo.

Nuevas Terapias

Dado que el interferón es una terapia de alto costo, con efectos adversos potenciales y que el porcentaje de respuesta es relativamente bajo, existe gran interés en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Los resultados más alentadores se han logrado con el uso del antiviral ribavirina empleada en combinación con interferón, el cual aumenta la respuesta sostenida a más del 45% de los tratados (25). Algunos autores consideran esta combinación como la terapia regular para la hepatitis crónica por VHC. Del mismo modo diversos grupos de investigadores se encuentran evaluando esquemas terapéuticos que consideran un período de «inducción» con dosis más elevadas de interferón. Los datos disponibles hasta el momento sugieren un efecto beneficioso de dicha maniobra. Sin embargo, se requieren estudios con un número mayor de pacientes antes de recomendar su empleo rutinario.
Hay numerosos ensayos buscando terapias alternativas para el tratamiento de esta infección (26) (Tabla VI). El reciente clonamiento del gen que codifica la proteasa del HCV ha permitido abrir una prometedora línea de desarrollo de drogas, que al igual que en el virus del SIDA, pudieran ser un aporte terapéutico considerable.  

Tabla VI: Terapias alternativas de tratamiento de VHC

  • Reducción de hierro (sangrías)
  • Antioxidantes
  • Inmunomoduladores
  • Antivirales (ribavirina y otros)
  • Otros (Ursodiol, AINEs, pentoxifilina, yerbas)

Prevención

El desarrollo de vacunas contra el VHC ha enfrentado el problema de la rápida mutación del genoma viral, lo cual impide la generación de una respuesta inmune efectiva contra las poblaciones virales infectantes. Los exámenes de «screening» efectuados rutinariamente en los bancos de sangre han permitido, sin embargo, la casi desaparición de la transfusión como vía de contagio efectiva. Los esfuerzos por reducir la propagación en grupos de riesgo (drogadictos, promiscuos, homosexuales) tienen un impacto difícil de cuantificar (27).
Los pacientes infectados por el VHC deben recibir algunas recomendaciones con relación a prevenir el contagio de su enfermedad. En general estos pacientes son aconsejados en los siguientes puntos:
-No donar sangre ni órganos.
-Estudio de la pareja sexual. Si es una relación monágama estable, el riesgo de transmisión bajo.
-No compartir cepillo dental ni máquina de afeitar.
-No hay indicación de aislamiento (el paciente puede tocar, abrazar y comer con otras personas sin riesgo). 
-El embarazo no está contraindicado (el hijo debe hacerse anticuerpos al año o PCR al mes). 

Conclusión

La infección por VHC es de lenta progresión, pero significa un problema epidemiológico de gran repercusión social y económica. Es importante considerar este diagnóstico en cualquier persona con alteraciones aún mínimas de la actividad sérica de transaminasas, dado que la detección de la infección en etapas precoces puede permitir un tratamiento que evite complicaciones de envergadura como la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. La terapia estándar es actualmente la administración de interferón (3 millones U sc 3 veces por semana por 1 año). La combinación de éste con ribavirina aumenta su efectividad considerablemente. Existe gran interés por nuevos agentes que están en fase evaluación clínica.

Referencias

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