ANEMIA: ¿DEIFICIT DE HIERRO O ENFERMEDADES CRONICAS? ACERCAMIENTO AL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

ANEMIA: ¿DEIFICIT DE HIERRO O ENFERMEDADES CRONICAS? ACERCAMIENTO AL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
Autor: Dra. Macarena Droguett E. Residente Medicina Familiar PUC.Editor: Dr. Alfredo Rodríguez N; Docente Departamento Medicina Familiar PUC
Introduccion
De todos los trastornos hematológicos, la anemia sigue siendo el más frecuente. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que la prevalencia a nivel mundial de anemia correspondería a un 24,8%, siendo los principales grupos poblacionales afectados los niños en edad preescolar (47,4%), mujeres embarazadas (41,8%) y mujeres no embarazadas (30,2%) (1).
La anemia se define como una reducción significativa de la masa de glóbulos rojos, siendo dos desviaciones standard bajo la media de la concentración de hemoglobina, del conteo de glóbulos rojos, o del hematocrito. Esto provoca una disminución en el transporte de oxígeno, con la imposibilidad de cubrir las demandas metabólicas del organismo. La OMS ha establecido valores de corte para la realización del diagnóstico, los cuales cambian según edad, sexo, embarazo, altitud y tabaquismo. Para el diagnóstico de anemia se considera en hombres un valor menor a 13gr/dL y en mujeres menor a 12 gr/dL (2). Como se mencionó anteriormente, es importante recordar que vivir a cierta altitud por encima del nivel del mar y en pacientes tabáquicos, las concentraciones de hemoglobina se ven aumentadas.
Se han realizado varios estudios con respecto a la asociación de anemia y otras condiciones patológicas, y cómo ésta afectaría directamente en la evolución de las mismas. Dentro de estas líneas investigativas destaca la asociación de anemia como factor independiente de mortalidad en adultos mayores, en insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica y EPOC, entre otras (3,4,5,6). Por consiguiente cabe destacar que la anemia no es un simple espectador, nunca es normal, y por ende la causa debe ser estudiada.
Proceso Diagnóstico
Durante la práctica clínica, la mayor parte de las veces nos encontraremos con el diagnóstico de anemia por un hallazgo de laboratorio (8,9). Síntomas y hallazgos al examen físico dependerán del grado de anemia, la velocidad de instalación, la volemia concomitante y las comorbilidades del paciente, sobre todo las cardiovasculares.
Dentro de los síntomas y signos podemos encontrar:
Signos de compensación:
Redistribución de flujo: palidez piel, conjuntivas, lecho ungueal, surcos palma.
Aumento del GC: taquicardia, soplos funcionales, palpitaciones, tinitus.
Aumento función pulmonar: taquipnea, disnea.
Hematopoyesis compensadora: dolor óseo o sensibilidad en huesos hematopoyéticos.
Signos de hipoxia celular:
Musculares: angina, claudicación intermitente, fatigabilidad.
Cerebral: cefalea, falta de concentración, mareos.
Para lograr un adecuado enfrentamiento del paciente con anemia es fundamental una buena interpretación del hemograma. Para efectos prácticos, a continuación se propone un acercamiento al diagnóstico basado en cuatro preguntas sobre el hemograma:
1. ¿Es solo anemia, o se trata de una bicitopenia o pancitopenia?
Esta pregunta es importante tanto como para el diagnóstico, tratamiento y el pronóstico. Dentro de las pancitopenias es importante no olvidar patologías con afectación directa de la médula ósea como anemia aplásica, neoplasia hematológicas, ablación de médula ósea por quimioterapia o radioterapia, reemplazo de médula ósea por fibrosis o tumores. Otras causas de pancitopenia a considerar son el hiperesplenismo, deficiencia de B12/folato, lupus eritematoso sistémico, entre otras.
2. ¿Cuál es el valor del Volumen Corpuscular Medio (VCM)?
Si se discrimina que el paciente cursa solamente con anemia, es relevante conocer el valor del VCM, el cual nos ayuda a caracterizar si se trata de una anemia microcitica, normocitica o macrocitica. El VCM representa el nivel máximo de la curva de distribución del tamaño del eritrocito, por lo cual no es sensible a la aparición de poblaciones pequeñas de elementos macrociticos o microciticos. Esto es posible objetivar usando el frotis, cuyo resultado se encuentran en la parte inferior del hemograma. El frotis consiste en la evaluación morfológica de los elementos sanguíneos, lo cual puede ser especialmente útil para contestar esta pregunta. Por ejemplo, en anemias microciticas de instalación lenta, hasta en un 40% los valores de VCM se encontrarían en rango normal, pero muchas veces es posible encontrar anisocitosis en el frotis, el cual antecede a los cambios del VCM (10,11).
3. ¿La VHS está normal o aumentada?
Esta pregunta también nos orienta más a otro tipo de patologías, ya sean infecciosas, neoplásicas o autoinmunes, entre otras cuando la VHS se ve aumentada. Aquí es importante considerar exámenes complementarios que ayuden a determinar la causa, según la sospecha clínica.
4. ¿Existe respuesta por parte de la médula ósea?
Para contestar esta pregunta se calcula el índice reticulocitario, el cual proporciona una estimación de la producción de la médula ósea con respecto a la normalidad. El índice reticulocitario tiene una doble corrección, tanto por el grado de anemia, como por la vida media más larga que tienen los reticulocitos liberados prematuramente (11).  El valor del índice reticulocitario es especialmente útil en el grupo de anemias normociticas, en donde cabe la duda de estar frente a una anemia arregenerativa como aquellas por falta de sustrato, defectos de la médula ósea, vs una anemia regenerativa como en el caso de las anemia hemolíticas o por sangrado. Actualmente esta ecuación está incluida en la mayoría de las calculadoras médicas de los smartphones.
Dentro de la clasificación de las anemias por VCM, existe aún una mayor dificultad para diferenciar la anemia por déficit de hierro de la anemia por enfermedades crónicas, ya que ambas pueden ser microciticas o normociticas.
La anemia por déficit de hierro, comúnmente la catalogamos como una anemia de tipo microcitica, pero hasta el 40% puede tener VCM en rango normal como se mencionó anteriormente. Este tipo de anemia es la más frecuente en todo el mundo, variando la causa según cómo se produce. En países subdesarrollados, es producida por un aporte deficitario de hierro en la dieta, mientras que en países desarrollados, la causa predominante es a través de pérdidas sanguíneas (12).
Por otra parte, la anemia por enfermedades crónicas es la segunda causa más prevalente de anemia, siendo la causa más frecuente en pacientes hospitalizados (13).
Si posterior a una anamnesis completa, examen físico y una buena interpretación del hemograma, contestando las cuatro preguntas propuestas, y aun así no es posible diferenciar entre una anemia por déficit de hierro vs anemia por enfermedades crónicas, o la concomitancia entre ambas, existen otras pruebas diagnósticas de laboratorio que podrían ser de utilidad.
La ferritina en sangre mide indirectamente los depósitos de hierro del cuerpo. Los valores de ferritina < 15 ng/ml, presentan un LR (+) de 52 para anemia ferropriva. Valores entre 15 -24 ng/ml tienen valores de LR (+) de 8,8 (14,15). Valores superiores a 24 ng/ml, ya no son de utilidad para modificar la probabilidad pre-test. Cabe señalar, que la ferritina es una proteína de fase aguda, por lo que estará aumentada en el contexto de enfermedades crónicas. Es por esta razón que los puntos de corte de ferritina en contexto de enfermedades crónicas son distintos. Valores de ferritina < 50 ng/ml en presencia de enfermedad crónica, presenta un LR (+) sobre 10 para anemia ferropriva (16). Si los valores de ferritina no son concluyentes, el siguiente paso es pedir el perfil de hierro, con especial atención a los valores de TIBC, el cual debiese estar aumentado en anemia por déficit de hierro, y disminuido en anemia por enfermedades crónicas. Si aún no es posible llegar a un diagnóstico definitivo, siempre es importante reevaluar al paciente, chequear los datos de la anamnesis, revisar otros exámenes complementarios como creatininemia, pruebas hepáticas, PCR, etc., en busca de enfermedad crónica. Si persiste duda diagnóstica, se debe derivar a Hematología para completar estudio. En la actualidad se ha comenzado a estudiar el rendimiento diagnóstico del receptor soluble de transferrina, el cual no se ve alterado ante la presencia de inflamación, siendo útil a la hora de diferenciar entre ambas entidades, o para dilucidar si ambas se encuentran presentes en un mismo caso (17). Tratamiento Anemias por enfermedades crónicas: por lo general son de leve a moderada intensidad, por lo que suelen tolerarse bien. El tratamiento corresponde al de la patología en curso. Si presenta ferropenia asociada (ferritina < 50 μg/l) está justificado el empleo de sales ferrosas orales. Se está investigando el uso de eritropoyetina recombinante humana sintética (rhEPO) en el tratamiento de algunas patologías independiente de su uso reconocido para enfermedad renal crónica, como en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, VIH, entre otras, presentando buenos resultados (18,19). Anemia por déficit de hierro: se debe suplementar con hierro oral hasta normalizar el hemograma (lo cual ocurre por lo general entre 6 a 8 semanas) y luego mantener el tratamiento para llenar los depósitos de hierro (aproximadamente en 3 meses). Las preparaciones que contienen hierro disponibles en el mercado varían en cuanto a la dosis, la sal, y el estado químico de hierro (forma ferrosa o férrica), así como en su forma galénica (rápida liberación vs los de liberación prolongada). Sin embargo, las sales de hierro bivalentes como sulfato ferroso, gluconato ferroso, fumarato ferroso, son más ampliamente utilizados y preferibles a los preparados de hierro férrico, según lo recomendado por la OMS (20). La forma ferrosa presenta buena biodisponibilidad (entre 10 y 15% se absorbe), mientras que la biodisponibilidad de las preparaciones de hierro férrico es de 3 a 4 veces menor que los ferrosos. La menor absorción de los preparados férricos entre otras cosas se debe a la necesidad de ser transformados por el organismo a su estado ferroso para poder ser absorbidos (20). La tolerabilidad a los preparados de hierro oral es un tema no menos importante, ya que el tratamiento con hierro ferroso oral muestra altas tasas de mal adherencia y deserción importante del tratamiento. Esto se debe principalmente a los efectos adversos gastrointestinales (21). Los principales reportados en la literatura son constipación, nauseas o diarrea, seguidos de dolor abdominal y pirosis (22). La incidencia alta de los efectos adversos gastrointestinales parece estar relacionados en parte por el uso de altas dosis de fierro innecesarias. Sumado a esto se ha propuesto que independiente del preparado ferroso que se utilice, los efectos adversos a nivel intestinal son producidos por los radicales libres generados mediante el ciclo de óxido-reducción en el lumen intestinal, lo que promueve la inflamación, asociado a los cambios en la composición y el metabolismo de la microbiota intestinal (20). En Octubre del año 2015, en un nuevo número del “Blood”, Moretti et al proporcionan datos que desafían el tratamiento oral arraigado por años en cuanto a la anemia por deficiencia de hierro. El artículo muestra cómo la nueva comprensión de la hepcidina y el metabolismo del hierro, puede conducir a mejoras prácticas en el manejo de la anemia ferropriva (24). La hepcidina es una pequeña hormona que está directamente relacionada con la regulación de la homeostasia del hierro. Esta hormona es producida principalmente por los hepatocitos en respuesta a la cantidad de hierro circulante. La expresión de la hepcidina es modulada por los mismos factores que la absorción de este mineral. Esta proteína es secretada a la circulación e interactúa con los enterocitos en donde regula el nivel de absorción de hierro a través del control de la expresión de la ferroportina en la membrana basolateral de estas células (24). El estudio realizado por Moretti et al demostró que en mujeres jóvenes con déficit de hierro, dosis de 60, 80, 160 y 240 mg de hierro elemental dadas en la mañana, producen un aumento significativo de la hepcidina a las 24 horas. Ese aumento se asoció fuertemente con una disminución en la absorción de una segunda dosis hierro administrada 24 horas más tarde. Al usar dos dosis al día de 60 mg, se amplificó el aumento de hepcidina y disminuyó el porcentaje de absorción de hierro de la dosis de la tarde, junto con una disminución de la absorción de la dosis de la mañana siguiente. El aumento de la absorción total en miligramos de hierro de tres dosis compradas con dos dosis de hierro oral,  no fue significativo. Las conclusiones más relevantes de este estudio, revelan que en mujeres con bajos depósitos de hierro, el porcentaje de absorción de este mineral es mayor a menores dosis de hierro (entre 40 y 80 mg). El uso de dosis consecutivas de hierro (dos veces al día o incluso una dosis diaria), resulta en una disminución de su biodisponibilidad. Pese a que no se midió directamente, se piensa que con un intervalo de separación entre dosis  de 48 horas, ya sería suficiente para mejorar la absorción de hierro y reestablecer los niveles de hepcidina, por lo que bajas dosis de hierro dadas en días alternos podría maximizar el porcentaje de absorción de hierro, aumentar la eficacia del preparado, disminuir los efectos adversos gastrointestinales del hierro no absorbido, mejorando así la tolerabilidad de los pacientes usuarios de hierro oral. Conclusiones La anemia es el trastorno hematológico más frecuente, con el cual nos encontraremos en reiteradas oportunidades en la práctica clínica diaria. Para su enfrentamiento se debe lograr una buena anamnesis y examen físico, pero sobre todo una buena interpretación del hemograma. La ferritina es una buena aproximación para el diagnóstico diferencial entre anemia ferropriva y anemia por enfermedades crónicas. Con respecto al tratamiento de la anemia por déficit de hierro, el conocer la fisiopatología de la anemia y sobre todo el rol de la hepcidina, han significado un gran progreso en el entendimiento del metabolismo del hierro y sus implicancias en el tratamiento. BIBLIOGRAFIA 1.         Benoist B. et al., Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005. Base de datos mundial sobre la anemia de la OMS, Ginebra. 2.         Organización Mundial de la Salud, Concentraciones de hemoglobina para diagnosticar la anemia y evaluar su gravedad. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2011. 3.         Hessel F. et al., Anemia and Mortality in Heart Failure Patients, Journal of the American College of Cardiology Vol. 52, No. 10, 2008. 4.         Nardone DA, Roth KM, Mazur DJ, McAfee JH. Usefulness of physical examination in detecting the presence or absence of anemia. Arch Intern Med 1990; 150:201. 5.         Michael H. et al., Anemia in older persons. American Family Physician, 2010;82: 480-487. 6.         Horwich TB et al., Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002 Jun5;39(11):1780-6. 7.         Gjørup T, Bugge PM, Hendriksen C, Jensen AM. A critical evaluation of the clinical diagnosis of anemia. Am J Epidemiol 1986; 124:657. 8.         Koch CG, Li L, Sun Z, et al. Hospital-acquired anemia: prevalence, outcomes, and healthcare implications. J Hosp Med 2013; 8:506. 9.         Van Vranken M. Evaluation of microcytosis. American Family Physician. 2010;82(9):1117-1122. 10.       Cook JD. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:319-32. 11.       Stanley L Schrier, MD, Diagnosis of hemolytic anemia in the adult, UpToDate Jul 2016. 12.       Michael B et al., Nutricional iron deficiency, Lancet Vol 370; August 11, 2007. 13.       Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011; 154:289. 14.       Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIlroy W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview [published correction appears in J Gen Intern Med 1992;7:423]. J Gen Intern Med 1992;7:145-53. 15.       Guyatt GH, Patterson C, Ali M, Singer J, Levine M, Turpie I, et al. Diagnosis of iron-deficiency anemia in the elderly. Am J Med 1990;88:205-9. 16.       Vreugdenhil G, Baltus CA, van Eijk HG, Swaak AJG. Anemia of chronic disease: diagnostic significance of erythrocyte and serological parameters in iron deficient rheumatoid arthritis patients. Br J Rheumatol 1990;29:105-10. 17.       Infusino et al Soluble Transferrin Receptor (sTfR) and sTfR/log Ferritin. Index for the Diagnosis of Iron-Deficiency/Am J Clin Pathol. 2012 Nov;138(5):642-9. doi: 10.1309/AJCP16NTXZLZFAIB 18.       Pincus T, Olsen NJ, Russell IJ, et al. Multicenter study of recombinant human erythropoietin in correction of anemia in rheumatoid arthritis. Am J Med 1990; 89:161. 19.       Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection and zidovudine therapy. Overview of four clinical trials. Ann Intern Med 1992; 117:739. 20.       Santiago P., Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview. ScientificWorldJournal. 2012;2012:846824. doi: 10.1100/2012/846824. Epub 2012 May 2. 21.       J.Manasanch, C. Castelo-Branco,M. J. Cancelo-Hidalgo et al., “Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review,” in Proceedings of the 16thWonca European Conference, 2010. 22.       Ferrous Sulfate Supplementation Causes  Significant Gastrointestinal Side-Effects in adults: A Systematic Review and Meta- Analysis PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0117383 February 20, 2015. 23.       Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women / online August 19, 2015 doi:10.1182/blood-2015-05-642223. 24.       J. Adamson, “Iron deficience and other hypoproliferative anemias,” in Harrison’s Principles of Internal Medicine, D. L. Kasper, E. Braunwald, A. S. Fauci et al., Eds., chapter 90, part 5, section 2, McGraw Hill, New York, NY, USA, 16th edition, 2005.