La fiebre de origen desconocido es un problema frecuente en la práctica clínica y continúa siendo un desafío diagnóstico para el médico internista. En la actualidad el rol del PET-CT ha surgido como una alternativa en casos de FOD sin diagnóstico precisado con el estudio habitual, pero hay pocos estudios que hayan evaluado su verdadera utilidad. Este estudio analiza su valor diagnóstico al combinarlo con el estudio estándar

Considerando el amplio diagnóstico diferencial que se enfrenta en un paciente con FUO (fever of unknown origin) e IUO (inflammation of unknown origin), asociado a un alto porcentaje de pacientes en que no se logra precisar la etiología (entre 30-50%), se plantea la utilidad del 18F-FDG-PET/CT como herramienta diagnóstica adicional al estudio habitual para mejorar dicho rendimiento.

¿Cuál es el valor diagnóstico del 18F-FDG-PET/CT en el estudio etiológico de pacientes con FUO/IUO? ¿Existen parámetros clínicos que aumenten la probabilidad de un PET-CT diagnóstico?​

1. Estudio prospectivo que incluyó pacientes adultos con diagnóstico de FUO/IUO ingresados entre 2007 y 2015 en un centro de atención terciaria en Alemania, especializado en Inmunología y Enfermedades Infecciosas.

2. Test diagnósticos empleados: PET-CT + Estudio diagnóstico estándar*

3. Diagnóstico final: definido tras obtener los resultados del estudio estándar + PET-CT y posteriores procedimientos de confirmación (ej. histología).

4. Utilidad del PET-CT según 4 categorías: Verdaderos positivos (VP) y negativos (VN), Falsos positivos (FP) y negativos (FN).

5. Identificación de parámetros clínicos asociados a un PET-CT diagnóstico.

1. 240 pacientes incluidos: FUO 72 (30%), IUO 142 (59.2%), exFUO/IUO 26 (10.8%).

2. Diagnóstico establecido en 190 pacientes (79.2%): 132 (69.5%) con enfermedades inflamatorias no infecciosas, 27 (14.2%) con infecciones, 20 (10.5%) con cáncer y 11 (5.6%) con otras enfermedades.

3. Principales etiologías:

   1. FUO: Enfermedad de Still del adulto (15.3%)

   2. IUO: vasculitis de vaso grande (21.1%) y polimialgia reumática (18.3%).

   3. ExFUO/IUO: enfermedad relacionada a IgG4 (15.4%).

4. En 136 pacientes (56.7% de todos los pacientes y 71.6% de los pacientes con diagnóstico precisado) el PET-CT fue positivo (VP) y útil en el diagnóstico. FP en 72 pacientes (30%), FN en 12 pacientes (5%) y VN en 20 pacientes (8.3%).

5. PET-CT: VPP de 65.4%, VPN de 62.5% y precisión diagnóstica de 65%. Sensibilidad de 91.1%. Especificidad de 21.7%.

6. Predictores clínicos de PET-CT diagnóstico: edad >50 años (p=0.019), PCR > 30 mg/L (p=0.002) y ausencia de fiebre (p=0.001).

1. La distinción entre FUO e IUO no es habitual en la práctica médica general ni en guías clínicas relacionadas al tema. Los autores manifiestan que dicha diferencia en la forma de presentación clínica no tiene mayor relevancia debido a que las etiologías y el proceso diagnóstico son similares. Sin embargo, teniendo en cuenta que sólo un 30% de los pacientes incluidos en el estudio cumplen los criterios estrictos de FUO, la aplicabilidad de los resultados puede ser cuestionada.    

2. Considerando la ausencia de un “gold standard” para comparar test diagnósticos en el estudio de FUO, el análisis del rendimiento del PET-CT en este estudio se realiza al combinarlo con una estrategia diagnóstica estándar.

3. La estrategia estándar empleada en este estudio no incluye estudio TBC ni estudio viral (VIH, CMV, VEB, virus hepatotrópos), actualmente recomendado en nuestro medio. Tampoco menciona el estudio con ferritina desde el inicio.

4. El estudio imagenólogico estándar aplicado fue radiografía de tórax, ecografía abdominal y ecocardiograma. No se considera el rol del TAC de tórax, abdomen y pelvis previo al PET-CT, y en qué medida podría contribuir al diagnóstico correcto evitando la necesidad de estudios posteriores.

5. Baja especificidad del PET-CT reportada en este estudio comparada con estudios precedentes (1 prospectivo y otros retrospectivos) debido al alto número de FP. Los autores lo atribuyen a la definición estricta de FP empleada en este estudio (cualquier captación en áreas no fisiológicas).

6. La sobrerepresentación de las etiologías inflamatorias no infecciosas en este estudio (69.5%) puede estar explicado por el sesgo del centro, pues constituye un lugar de derivación para este tipo de patologías.

1. En la actualidad no hay guías clínicas avaladas por la evidencia y tampoco hay consenso en un algoritmo diagnóstico de aplicabilidad general considerando la prevalencia variable de etiologías según el área geográfica, la disponibilidad de recursos y la complejidad del centro.

2. Los resultados de este estudio son aplicables a pacientes caucásicos en países desarrollados donde la prevalencia de etiologías del grupo inflamatorio no infeccioso son más prevalentes y la disponibilidad de recursos es mayor.

3. En nuestro medio, el rol del PET-CT es menos claro considerando que constituye un test de alto costo y con disponibilidad restringida al sector privado de salud y algunos centros terciarios de salud pública. En ese sentido, se podrían considerar los predictores clínicos encontrados en este estudio para definir en cuáles pacientes usar PET-CT con una estrategia más costoefectiva.

Navi BB et al.
J Am Coll Cardiol 2017 Aug 22; 70:926

• Enlace DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2017.06.047

• Enlace SIBUC: https://bit.ly/2r4Pv2Z

• Tipo: Estudio retrospectivo observacional.

• Metodología: se revisó la base de datos SEER (vinculada a Medicare, USA) en búsqueda de pacientes con diagnóstico reciente de los siguientes canceres: mama, próstata, pulmón, colorectal, vejiga, páncreas, gástrico y linfoma no Hodking entre los años 2002 y 2012. Se identificaron casi 280.000 casos que fueron pareados individualmente con controles sin cáncer por edad, género, raza y comorbilidades. El seguimiento fue hasta por 5 años. El outcome primario fue la incidencia acumulada de eventos tromboembólicos arteriales (outcome compuesto de IAM o ACV).

• Resultados: El outcome compuesto de IAM o ACV fue significativamente más alto en pacientes con cáncer (4.7% vs 2.2%). Para ACV fue 3% vs 1.6% y para IAM fue 2% vs 0.7%. La incidencia varió según el tipo de cáncer, siendo mayor en pacientes con enfermedad más avanzada (“masa tumoral dependiente”).

• Conclusiones: el cáncer es factor de riesgo no solo para tromboembolismo venosos sino también para eventos arteriales. Este riesgo es mayor en enfermedad más avanzada (mayor masa tumoral), lo que sugiere un mecanismo fisiopatológico “dosis-dependiente” que refuerza la relación de causalidad.

Heit JA et al
Blood 2017 Jul 13; 130:109.

• Enlace DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2016-12-758995
• Enlace SIBUC: http://www.bloodjournal.org.ezproxy.puc.cl/content/130/2/109.long?sso-checked=true​
• Tipo: Cohorte prospectiva.
• Metodología: Cohorte de pacientes hospitalizados en la Clínica Mayo (Minnesota) entre los años 2005 y 2010. El 66% de los pacientes recibió tromboprofilaxis farmacológica y el 21% mecánica.
• Resultados: El uso de tromboprofilaxis aumento de un 40% hasta un 90% entre el año 2005 y el año 2010. La incidencia anual de eventos tromboembólicos venosos (ajustada por edad y sexo) osciló entre 250 y 300 por 10.000 pacientes-año sin disminuir en forma significativa durante los 6 años que duró el estudio, esto a pesar del sostenido aumento en el uso de tromboprofilaxis. La estadía promedio de los pacientes fue de 3 días y la mayoría solo recibió tromboprofilaxis durante su estadía hospitalaria. No obstante, la mayoría de los eventos tromboembólicos (75%) ocurrieron en los primeros 3 meses post alta.
• Conclusiones: Llama la atención que a pesar de un aumentado en el uso de tromboprofilaxis, no haya disminuido la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes recientemente hospitalizados. Considerando que la mayoría de los eventos tromboembólicos ocurrieron luego del alta, se puede suponer que el período de tromboprofilaxis está siendo muy breve (estadías hospitalarias cada vez más cortas) y que algunos pacientes podrían beneficiarse de un período de tromboprofilaxis luego del alta. Los estudios previos que mostraron beneficio clínico de la tromboprofilaxis, utilizaban distintos tipos de heparina por un promedio de 7 a 10 días, administrándola en algunos casos después del alta.

Warkentin TE et al
Blood 2017 Jun 23; blood-2017-04-778993; [e-pub].

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/130/9/1104.full.pdf

• Tipo: estudio retrospectivo observacional.

• Metodología: Investigadores de McMaster evaluaron un total de 80 pacientes con HIT tratados con Nuevos Anticoagulantes Orales (NACO). El 67% recibió Rivaroxaban, el 17% Apixaban y el 16% Dabigatran.

• Resultados: De los pacientes que usaron Rivaroxaban, sólo 1 cursó con progresión del cuadro trombótico. Ninguno tuvo complicaciones hemorrágicas. De los pacientes que usaron Apixaban o Dabigatran, sólo 1 cursó con progresión del cuadro trombótico. Ninguno tuvo complicaciones hemorrágicas.

• Conclusiones: Los resultados son comparables en cantidad y calidad a los obtenidos en estudios previos que utilizaron Fondaparinux en pacientes con HIT y sugieren que el uso de NACO en HIT es efectivo y seguro. Esto puede constituir una alternativa de manejo en nuestro medio dado el difícil acceso a anticoagulantes recomendados como Argatroban, Lepirudina o Fondaparinux

Alwan F et al.
Blood 2017 Jun 2; [e-pub].

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://www.bloodjournal.org/content/130/4/466

• Tipo: Estudio prospectivo observacional.

• Metodología: Durante un período de 7 años se identificaron 292 pacientes con diagnóstico de PTT en UK. El objetivo fue identificar factores pronósticos. La mortalidad global fue de 10.3%, el tiempo promedio desde la presentación hasta la muerte fue de 4 días.

• Resultados: En el grupo de pacientes que murió, el nivel de anticuerpos contra ADAMTS13 fue significativamente mayor que en el grupo de pacientes que sobrevivió (66% vs 39%). La mortalidad aumentó a mayores niveles de anticuerpos anti-ADAMTS13 y a menores niveles del antígeno ADAMTS13. La elevación de troponinas sobre el valor normal se asoció a mayor mortalidad (12.1% vs 2.0%). Un Glasgow Coma Scale (GCS) ≤ 14 también se asoció a mayor mortalidad vs un GCS = 15 (20% vs 2.2%). Hubo correlación entre estas variables; los pacientes con niveles más elevados de anticuerpos anti-ADAMTS13 tuvieron troponinas más elevadas, GSC más bajo y requirieron un mayor número de plasmaféresis para normalizar el recuento plaquetario.

• Conclusiones: Los principales factores de mal pronóstico en PTT son el compromiso de conciencia, la elevación de troponinas, el nivel de los anticuerpos anti-ADAMTS13 y la magnitud del déficit de ADAMTS13. Estas variables tienden a asociarse y cuando se presentan en conjunto reflejan un curso más grave de la enfermedad.

Loffredo L et al
Gastroenterology 2017 May 4; [e-pub].

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://www.sciencedirect.com.ezproxy.puc.cl/science/article/pii/S001650851735552X

• Tipo: Revisión sistemática.

• Metodología: Incluyó en total 8 estudios, 5 retrospectivos, 2 prospectivos y 1 randomizado controlado. En total se incluyeron 353 pacientes con cirrosis y trombosis portal no asociada a cáncer que fueron tratados con HPBM, warfarina o que no fueron anticoagulados.

• Resultados: Cualquier recanalización portal (parcial o completa) ocurrió con mayor frecuencia en el grupo que fue anticoagulado vs el no anticoagulado (71% vs 42%). La recanalización completa también fue más frecuente en el grupo anticoagulado (53% vs 33%). La progresión de la trombosis portal fue menos frecuente en el grupo anticoagulado (9% vs 33%). La incidencia de cualquier tipo de sangrado fue igual en ambos grupos (11%). La incidencia de hemorragia variceal fue significativamente menor en el grupo de pacientes anticoagulados (2% vs 12%).

• Conclusiones: El tratamiento anticoagulante con HBPM y/o Warfarina parece ser efectivo en lograr la recanalización portal parcial o completa y en detener la progresión del cuadro trombótico. Este tratamiento es seguro y se asocia a disminución en la incidencia de hemorragias variceales (probablemente por disminución de la hipertensión portal). Si bien el estudio es interesante por las numerosas dudas que genera manejar a este tipo de pacientes, la calidad metodológica de los estudios primarios incluidos es baja, no habiendo reporte en muchos casos del INR basal. Además, el número de pacientes y complicaciones fue muy reducido para poder obtener conclusiones sólidas.

Ates H et al.
Am J Emerg Med 2017 Apr 13; [e-pub].

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: www.sciencedirect.com.ezproxy.puc.cl/science/article/pii/S0735675717302838?via%3Dihub

• Tipo: Estudio retrospectivo observacional.

• Metodología: Se incluyeron 539 pacientes con diagnóstico de TEP agudo provenientes de 1 solo hospital. De estos, un 74% tuvo disfunción del ventrículo derecho (definida como un TAPSE ≤17mm en el ecocardiograma). En el grupo con disfunción del ventrículo derecho la mortalidad a los 30 días fue de 9.4% vs 1.4% en los que no la tuvieron. Se estableció un nuevo índice llamado Blood Pressure Index (BPI = PAS / PAD) y se evaluó su asociación con la disfunción ventricular derecha y mortalidad a 30 días.

• Resultados: Un índice BPI menor a 1.7 tuvo un VPP de 100% un VPN de 43% para disfunción ventricular derecha. UN BPI menor a 1.4 tuvo un VPP de 98.5% para mortalidad.

• Conclusiones: Un BPI menor a 1.7 es un fuerte indicador de disfunción ventricular derecha definida como un TAPSE ≤17mm en el ecocardiograma. Sabemos que la disfunción ventricular derecha es un factor de riesgo de mortalidad asociada a TEP. Un BPI marcadamente bajo (menor a 1.4) probablemente refleja la presencia de colapso circulatorio y se asocia a una elevada mortalidad. Este índice constituye una herramienta extremadamente simple de utilizar, no requiriendo de estudios adicionales. Por ende, pudiese transformarse en un test de screening para evaluar la realización de mayores estudios. Sin embargo, estos resultados deben ser considerados con precaución ya que la naturaleza de los datos es retrospectiva y este índice no ha sido validado prospectivamente.

Weits JI et al.
N Engl J Med 2017; 376:1211-1222. March, 2017.

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1700518

• Tipo: Estudio randomizado controlado doble ciego.

• Metodología: 3396 pacientes con tromboembolismo venoso que completaron 6-12 meses de tratamiento anticoagulante luego de un evento tromboembólico provocado o no provocado, fueron randomizados a uno de los siguientes 3 grupos: Rivaroxaban 20 mg (N= 1107), Rivaroxaban 10 mg (N= 1127) o Aspirina 100 mg (N= 1131). El análisis fue según intención de tratar y el seguimiento duró 1 año. El outcome primario fue la recurrencia de un evento tromboembólico venoso. El outcome de seguridad fue la presencia de cualquier hemorragia, hemorragia fatal, hemorragia mayor, intracraneal o digestiva.

• Resultados: El outcome primario ocurrió en el 4.4% de los pacientes randomizados a Aspirina vs 1.5% de los pacientes en el grupo Rivaroxaban 20 mg y 1.2% de los pacientes en el grupo Rivaroxaban 10 mg. Esta diferencia se mantuvo al analizar los subgrupos de eventos provocados vs no provocados aunque la reducción de eventos en términos absolutos, fue mayor en el grupo no provocado. Otro resultado relevante fue el outcome compuesto de IAM, ACV o embolía arterial sistémica que también fue significativamente menor en ambos grupos que recibieron Rivaroxaban vs el grupo que recibió Aspirina (1.6% y 1.7% vs  5.0%) Con respecto a los outcomes de seguridad, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los 3 grupos.

• Conclusiones: Luego de una fase inicial, mantener la anticoagulación con Rivaroxaban (incluso a dosis más bajas) en comparación con el uso de Aspirina se asocia a menor recurrencia de tromboembolismo venoso y arterial sin aumentar significativamente el riesgo de sangrado. Este estudio, sumado a los hallazgos del AMPLIFY-EXT (estudio similar con Apixaban) demuestran una vez más la utilidad de extender el tratamiento anticoagulante, principalmente en el grupo de pacientes con eventos no provocados. Sugiere también su utilidad en un subgrupo de pacientes con eventos provocados pero que pudiesen tener un mayor riesgo de recurrencia (presencia de otros factores de riesgo cardiovascular) y bajo riesgo hemorragíparo. El uso de dosis menores pudiese abaratar costos y facilitar su uso en pacientes de mayor riesgo hemorragíparo, sin sacrificar su efectividad.

Bendapudi PK et al.
Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e157-e164.

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanhae/PIIS2352-3026(17)30026-1.pdf

• Tipo: Cohorte prospectiva

• Metodología: Cohorte conformada por los pacientes que ingresaron a 3 hospitales en Boston y que forman parte del registro de microangiopatías trombóticas de la Universidad de Harvard para la fase de derivación y validación interna. Validación externa en otra cohorte del Hospital de la Universidad de Alabama en Birminhgam. La primera cohorte fue utilizada para la fase de derivación y luego la validación interna. Se incluyeron 214 pacientes adultos con sospecha de PTT. Mediante regresión logística identificaron 7 variables asociadas a deficiencia severa de ADAMTS13 (actividad ≤ 10%). Se construyó una regla de predicción clínica compuesta de las 7 variables identificados (Plaquetas < 30.000, hemólisis, ausencia de cáncer activo, sin historia de trasplante, VCM <90, INR <1.5, Creatinina <2.0). La cohorte de validación externa consistió en 152 adultos con sospecha de PTT que ingresaron al hospital de la Universidad de Alabama en Birmingham.

• Resultados: En los pacientes con PTT el promedio de score PLASMIC fue de 7 (IC 6 a 7), significativamente mayor que el de los pacientes que tuvieron otra microangiopatía trombótica. Otro dato interesante es que los pacientes con score PLASMIC más alto tuvieron una sobrevida a 90 días significativamente mayor. Entre los que tuvieron score de 6 ó 7, el 82% sobrevivió a los 90 días versus los que tuvieron un score de 0 a 4 con sobrevida de 54% a 3 meses. En la cohorte de validación interna, el AUC de la curva ROC fue 0.95 (IC 0.91-0.98). Ninguno de los 89 pacientes con score entre 0 y 4 tuvo deficiencia de ADAMTS13 ≤ 10%, mientras que un 62% de los pacientes que tuvieron score de 6 ó 7 tuvieron una deficiencia severa. En la cohorte de validación externa un 82% de los pacientes con score de 6 ó 7 tuvieron deficiencia severa de ADAMTS13 comparado con solo 4% de los pacientes con score entre 0 y 4. El AUC resultante para esta curva ROC fue de 0.91 (IC 0.85-0.95). Combinando los resultados de ambas cohortes se definieron 3 categorías de riesgo según el puntaje en el score de PLASMIC:

  • 0 a 4 puntos: 0 a 4% de riesgo de tener ADAMTS13 ≤ 10%. RIESGO BAJO

  • 5 puntos: 5 a 24% de riesgo de tener ADAMTS13 ≤ 10%. RIESGO INTERMEDIO

  • 6 a 7 puntos: 62 a 82% de riesgo de tener ADAMTS13 ≤ 10%. RIESGO ALTO

• Conclusiones: El score PLASMIC utiliza variables sencillas y de bajo costo y permite predecir en forma adecuada un déficit severo de ADAMTS13 en pacientes con cuadro clínico de microangiopatía trombótica. Un score mayor o igual a 6 podría ser usado para iniciar precozmente plasmaféresis a la espera del resultado de los niveles de ADAMTS13. Los pacientes con un score PLASMIC elevado tuvieron menor mortalidad a tres meses, probablemente por la mayor mortalidad de otras microangiopatías trombóticas, reforzando la capacidad del score para distinguir PTT adquirido idiopático de otros cuadros.

Van Es N, et al.
Ann Intern Med. 2017 Aug 22. doi: 10.7326/M17-0868.

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: http://annals.org.ezproxy.puc.cl/aim/article/2649299/screening-occult-cancer-patients-unprovoked-venous-thromboembolism-systematic-review-meta

• Tipo: Revisión sistemática de estudios prospectivos que actualiza RS previa publicada el año 2008 en la misma revista

• Metodología: Se buscó en 3 bases de datos (MEDLINE, EMBASE y Cochrane Central) desde el 1º de Noviembre del 2007 al 19 de Enero del 2016, sin restricción de idioma. Se realizó revisión manual de las referencias de todos los artículos elegibles y se revisaron abstracts de los congresos de la ISTH y ASH. Se incluyeron solo estudios prospectivos de pacientes adultos con un evento tromboembólico no provocado y un seguimiento mínimo de 12 meses. El outcome primario fue la prevalencia acumulada de cáncer previamente no diagnosticado hasta 12 meses después del evento trombótico inicial. Se consideró “screening limitado”: historia, examen fisico, laboratorio básico, radiografía de tórax y los test de screening apropiados a la edad y sexo del paciente. Las estrategias de “screening extensivo” fueron heterogéneas pero generalmente incluyeron TAC o ecografía del abdomen o PET-CT de cuerpo completo. Se incluyeron 10 estudios y se obtuvieron los datos individuales para el total de los 2371 pacientes. 7 de los 10 estudios enrolaron pacientes antes de cualquier estrategia de screening; 3 de éstos compararon la estrategia “limitada”  contra la “extensiva” mientras que los otros 4 evaluaron solo la estrategia “extensiva”. Los otros 3 estudios enrolaron pacientes después de resultados negativos en el screening “limitado”; 2 evaluaron la utilidad del PET-CT y 1 comparó la práctica clínica habitual con una estrategia de screening “extensiva”.

• Resultados: En los 7 estudios que enrolaron pacientes antes del screening, se detectó cáncer en los primeros 12 meses en 101 de 2001 (prevalencia acumulada de 5.2%; IC 4.1% a 6.5%). Los cánceres más frecuentemente detectados fueron: colon (17%), pulmón (15%) y páncreas (11%). El cáncer se diagnosticó mayoritariamente al momento del screening inicial (71 de 2001 = 3.5%). Entre el screening inicial y los 12 meses se diagnosticaron 30 de 1930 pacientes (1.6%). Después de los 12 meses sólo se encontró cáncer en un 1% de los pacientes. En los 3 trabajos que compararon la estrategia “limitada” vs “extensiva”, la prevalencia a 12 meses de cáncer fue de 4.2% (IC 3 a 5.7%) vs 5.6% (IC 4.3 a 7.3%) respectivamente (OR ajustado de 1.4 (IC 0.89 a 2.1)), sin embargo, si se compara aplicar estas estrategias solo al momento del screening inicial, la prevalencia de cáncer en la estrategia “limitada” fue de 2.4% vs 4.5% con la estrategia “extensiva” (OR: 2 con IC 1.2 a 3.4). Se realizó análisis por subgrupos según la edad de los pacientes. En los pacientes menores de 40 años, la prevalencia de cáncer acumulada a 12 meses fue de 0.5% y en pacientes mayores de 80 años de 9.1%. La proporción de cánceres sólidos detectados en etapas precoces no fue significativamente distinta (p: 0.30) al utilizar una estrategia extensiva (8 de 17 casos) vs limitada (16 de 46 casos).

• Conclusiones: A 12 meses de un evento tromboembólico no provocado se diagnostica cáncer en 1 de cada 20 pacientes. Aproximadamente 2/3 de estos fueron detectados con exámenes de screening; el 1/3 restante se hizo evidente durante el seguimiento. La probabilidad de un diagnóstico de cáncer se asoció fuertemente a la edad, siendo solo de 0.5% en menores de 40 años y llegando a 9.1% en mayores de 80 años. Una estrategia “extensiva” de screening permite aumentar al doble la detección de cáncer al momento del screening inicial pero sin lograr pesquisar una mayor proporción de cánceres en estadíos precoces (I o II). La prevalencia de cáncer a 12 meses de 5.2% es aproximadamente la mitad de la prevalencia reportada en la RS previa. La prevalencia después de los 12 meses de 1% es similar a la que vemos en la población general. La edad parece ser el principal factor de riesgo para encontrar cáncer en un paciente con enfermedad tromboembólica no provocada.

Konstantinides S, et al.
J Am Coll Cardiol. 2017 Mar 28;69(12):1536-1544

• Enlace DOI: 

• Enlace SIBUC: www.sciencedirect.com.ezproxy.puc.cl/science/article/pii/S0735109717303455?via%3Dihub

• Tipo: Randomizado.

• Metodología: Protocolo de seguimiento de pacientes incluídos en estudio PEITHO (37.8 meses). Dicho estudio randomizó pacientes normotensos con Embolía Pulmonar y disfunción ventricular derecha en imagen más troponina elevada, a recibir trombolisis con Tenecteplasa vs placebo. Ambas ramas recibieron anticoagulación estándar. Se logró seguimiento de 709 pacientes de los 1006 que participaron en el estudio. No hubo diferencias significativas en las características basales de estos pacientes, salvo mayor peso y cantidad de eventos tromboembólicos previos en el grupo de pacientes no seguidos. Un subgrupo de 290 pacientes se sometió a ecocardiografía de control al final del seguimiento.

• Resultados: No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la rama de trombolisis vs placebo en mortalidad (20.3% vs 18%, p: 0.43), disnea persistente o limitación funcional (36 vs 30.1%, p: 0.23). Tampoco se encontraron diferencias en hipertensión pulmonar residual o disfunción del ventrículo derecho en el subgrupo de pacientes con ecocardiografía de control. La prevalencia de Hipertensión Pulmonar crónica de origen tromboembólico fue de 2.1 vs 3.2% (p: 0.79) en el grupo trombolisis vs placebo respectivamente.

• Conclusiones: La trombolisis no produjo diferencias en mortalidad, capacidad funcional y desarrollo de hipertensión pulmonar en pacientes con Embolía Pulmonar y disfunción ventricular derecha. La incidencia de hipertensión pulmonar crónica después de un evento de Embolía Pulmonar es baja por lo que el número de pacientes incluídos en el seguimiento puede ser insuficiente para encontrar diferencias significativas si es que la hubiera.

Hombre de 34 años

Antecedentes:

Médicos: Hipoxia perinatal con retraso mental moderado (alteración cognitiva y del lenguaje).

Paperas a los 7 años con compromiso cerebelar (alteraciones motoras y del equilibrio). Pre diabetes.

Medicamentos: Metformina 850 mg (suspendido hace 4 meses).

Alergias: no

Hábitos: TBQ (-), OH (-)

Presenta cuadro de 3 semanas de evolución, caracterizado por vómitos alimentarios post prandiales asociado a deposiciones líquidas sin elementos patológicos posterior a cuadro catarral de rinorrea y tos seca. Durante el cuadro cursa con ingesta oral disminuida, signos de deshidratación y posteriormente compromiso gradual de conciencia con disminución del lenguaje, inatención y disminución de la actividad motora hasta la postración. Las últimas 72 horas se encuentra postrado y familiares refieren movimientos coreiformes de la extremidad superior derecha, sin movimientos tónico-clónicos, con episodios de pérdida del tono muscular e incontinencia urinaria.

A la revisión por sistemas destaca baja de peso de 6kg e ingesta oral disminuida los últimos 4 meses. Sin síntomas B u otro hallazgo a la revisión por sistemas.

En servicio de urgencia se constata hipotensión de 80/40, perfusión clínica conservada, sin dificultad respiratoria, sopor superficial, inatento, no se conecta, pupilas isocóricas, RFM +/+, moviliza las 4 extremidades, asterixis negativo (-), mucosa oral seca.

Yugulares planas.

RR 2T soplo sitólico eyectivo II/VI en foco aórtico.

MP (+) SRA

Abdomen excavado, blando, depresible, levemente sensible en epigastrio.

EEII: Sin edema ni signos de TVP.

​Laboratorio de Ingreso:

Lactato 1.1, Crea 1.13, Bun 35, Na 111, CL 94; K 6.7 glicemia 113, CK  3418, GOT 51, FA 55, LDH 190, Bili 0.36, Alb 3.2, Ca (c) 8.0, P 4.8, Ca io 4.2, Ac úrico 3.8, INR 1.1, TTPA 22, PCR 0.18, Hb 12.0, VCM 73, Plaquetas 193000, VHS 5,

OC: Eritrocitos ++ y (-) al SO. CO2 25, Bic 14, pH 7.36

Imágenes

Tomografía Computada de cerebro dentro de límites normales.

RxTx AP portátil sin hallazgos patológicos.

Dado el hallazgo de hiponatremia severa sintomática se decide ingreso a UTIMN para monitorización y manejo.

¿Cuál es el estudio de laboratorio inicial en la aproximación diagnóstica de su hiponatremia?

1. Osmolaridad plasmática

2. FE Na

3. Na urinario y osmolaridad urinaria

4. ADH plasmática

5. Cortisol y TSH

Respuesta correcta (3):

Na urinario y osmolaridad urinaria

El caso nos presenta un paciente con hiponatremia severa sintomática. En el enfrentamiento diagnóstico de una hiponatremia, lo primero es evaluar la osmolaridad plasmática, para determinar si se trata de una hiponatremia hiposmolar. Esto se puede hacer fácilmente, calculando la osmolaridad plasmática a partir de elementos de laboratorio general como la glicemia y uremia y descartando la presencia de otros compuestos osmóticamente activos como el manitol. En este caso, la glicemia es normal y el BUN levemente elevado, lo que sumado al sodio de 111, nos da una osmolaridad plasmática calculada de 240 mOsm/lt. Si no existe sospecha de la presencia de compuestos exógenos osmóticamente activos, la osmolaridad plasmática calculada no tiene una diferencia importante con la osmolaridad plasmática medida.

En este contexto, el siguiente paso en el enfrentamiento clásico es la estimación del VEC; sin embargo, es cada vez más difícil la evaluación del VEC basándose sólo en el examen físico, por lo que es necesario complementar dicha estimación con algunos exámenes de laboratorio general como el BUN y ácido úrico y más específicamente con el Na urinario. Un Na urinario < 30 meq/l tiene una sensibilidad de 63 a 75% y una especificidad de 85 a 100% para hipovolemia; por el contrario un NaU > 30 meq/l tiene una sensibilidad de 82 a 100% y una especificidad de 52 a 75% para euvolemia.

La FeNa ha sido utilizada en pacientes con Insuficiencia renal aguda para diferenciar componente prerrenal de renal, ya que será <1% en pacientes hipovolémicos o con componente prerrenal y será >2% en quienes se presentan con insuficiencia renal de causa parenquimatosa. En dicha situación, en que habitualmente se trata de pacientes oligúricos, el FeNa es mejor que el sodio NaU aislado, ya que su valor no se ve alterado por el volumen urinario.

En el caso de los pacientes hiponatrémicos, en que es necesario diferenciar euvolemia de hipovolemia, la carga de Na a excretar y la velocidad de filtración glomerular (VFG) son normales o altas; en esta situación el NaU es mas preciso para evaluar la volemia que la FeNa.

Un caso especial es el uso de diuréticos, que puede falsamente aumentar la excreción de Na, dando valores elevados a pesar de presentar hipovolemia. En estos casos, tanto el NaU como el FeNa pierden su valor diagnóstico y se recomienda complementar el estudio con Fracción excretada de Ácido Úrico, que no se ve influida por el uso de diuréticos.

La osmolaridad urinaria, evalúa si la hiponatremia es secundaria a la acción de la Hormona Antidiurética (ADH), ya que fisiológicamente, cuando las osmolaridad plasmática es < 270 mOSm/lt, el nivel de ADH debería ser cercano a 0, lo que resultaría en una Osmolaridad urinaria < 100 mOsm/lt, es decir, una orina máximamente diluida.

Los niveles de ADH raramente son medidos y no tienen ningún valor en el diagnóstico etiológico, ya que la gran mayoría de las hiponatremias son mediadas por ADH, ya sea por una reacción fisiológica o por una secreción inadecuada. Al medir la osmolaridad urinaria, ya podemos evaluar si hay o no presencia de ADH, sin necesidad de medir sus niveles plasmáticos.

Por último, cortisol y TSH son medidos cuando ya hemos determinado que se trata de una hiponatremia hipotónica con sodio urinario elevado, ya que la hiponatremia asociada a estos desórdenes endocrinológicos, se debe a la ausencia de feedback negativo del cortisol y T4, respectivamente, lo que genera un aumento de CRH o TRH, que estimulan la secreción de ADH a nivel de la hipófisis.

Referencias

1.  2015 Aug 4;163(3)Ann Intern Med.Henry DA. In the clinic: Hyponatremia. :ITC1-19. doi: 10.7326/AITC201508040.

2. Hoorn EJ, Halperin ML, Zietse R. Diagnostic ap- proach to a patient with hyponatremia: tradi- tional versus physiology- based options. QJM. 2005;98:529-40. [PMID: 15955797]

3. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia:expert panel recommendations. Am J Med. 2013;126:S1-42. [PMID: 24074529] 


4. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Hyponatremia Guideline Development Group. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatremia. Eur J Endocrinol. 2014;170: G1-G47. [PMID: 24074529] 


5. Decaux G, Musch W. Clinical laboratory evaluation of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Jul;3(4):1175-84. doi: 10.2215/CJN.04431007. Epub 2008 Apr 23.

Se reciben los resultados:

• Na U: 116 meq/lt
• OsmU: 583 mOsm/lt

¿Cuál es la causa más probable de Hiponatremia en este paciente?

a) Hipovolemia 2ª a cuadro gastrointestinal

b) SSIADH

c) ISSRR

d) Hipotiroidismo

e) Encefalopatía perdedora de sal

Respuesta correcta: (C) ISSRR

Clínicamente, nuestro paciente se presenta con signos de hipovolemia, dado por la hipotensión, taquicardia y mucosas secas; esto sumado a su hiponatremia severa, hiperkalemia y leve grado de falla renal, nos hacen sospechar fuertemente una crisis adrenal, es decir una insuficiencia suprarrenal primaria. En este aspecto, el NaU elevado, nos traduce una deficiencia de mineralocorticoides y la OsmU elevada, es el reflejo de la presencia de ADH gatillada por hipovolemia.

La hiponatremia es la alteración de laboratorio más frecuente en la ISSRR, tanto primaria como secundaria, estando presente aproximadamente en el 85% de los casos y llegando al 100% en la crisis adrenal.

El NaU elevado, descarta que se trate de una hiponatremia secundaria a pérdidas extrarrenales, ya que de ser así, la hipovolemia estimularía el eje renina- angiotensina – aldosterona, lo que se traduciría en una reabsorción máxima de sodio a nivel renal, resultando en un NaU bajo. En el caso de pérdidas gastrointestinales altas (vómitos), el NaU puede no ser representativo, dado la excreción de bicarbonato de sodio a nivel renal, en compensación a la alcalosis metabólica provocada por los vómitos.

Como ya comentamos, la OsmU alta traduce presencia de ADH, ya que a pesar de una osmolaridad plasmática baja, el paciente presenta una orina concentrada, es decir, reabsorbe agua a nivel renal. Sin embargo, esto se debe a un estímulo fisiológico: la hipovolemia. Sabemos que los estímulos para la secreción de ADH se pueden clasificar en osmóticos y no osmóticos; el estímulo osmótico es el más importante y permanente, es decir, que con cambios mínimos en la osmolaridad plasmática, la secreción de ADH aumenta proporcionalmente. Por otra parte, entre los estímulos no osmóticos tenemos la hipovolemia, las náuseas, el dolor y de estos el más potente es la hipovolemia. Se necesita un cambio de aproximadamente 10% en la volemia para lograr dicho estímulo, pero una vez alcanzado este umbral, el aumento en la secreción de ADH es exponencial y muy potente. Así, en este caso, el paciente está bajo un efecto potente de ADH, pero es una reacción apropiada ante la hipovolemia, por lo que no podemos hablar de SSIADH.

Como ya comentamos antes, el hipotiroidismo genera aumento de la secreción de ADH, debido a la ausencia del feedback negativo a nivel hipotalámico e hipofisiario. Sin embargo, este estímulo es muy pobre y requiere una elevación muy importante de TSH para desencadenar hiponatremia. Se estima que por cada 10 UI de aumento de la TSH, se produce una disminución de 0.1 meq/lt de la natremia. Por lo tanto, es una causa muy infrecuente de hiponatremia y habitualmente está asociado a otro cuadro, como insuficiencia suprarrenal o SSIADH.

La encefalopatía perdedora de sal es una entidad poco frecuente, asociada principalmente a Hemorragia subaracnoídea (HSA) o a otras patologías neuroquirúrgicas. Su fisiopatología no está del todo esclarecida, pero se postula que habría un aumento en el péptido natriurético cerebral, que provocaría un aumento de la excreción de sodio a nivel renal. Esto provocaría hipovolemia con el subsecuente estímulo para la secreción de ADH, lo que empeoraría la hiponatremia. Por esta razón, en la encefalopatía perdedora de sal, encontraremos Un NaU y OsmU elevadas, asociado a hipovolemia clínica. En este paciente, la ausencia de patología neuroquirúrgica y Un TAC de cerebro normal, hacen poco probable este diagnóstico.

Referencias

1. Fenske W, Maier SK, Blechschmidt, et al. Utility and limitations of the traditional diagnostic approach to hyponatre- mia: a diagnostic study. Am J Med. 2010;123: 652-59. [PMID: 20609688]

2. Martin Cuesta, MB, MD, Research Registrar in Endocrinology, C.J. Thompson, MB, MD, FRCPI, Professor. The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD). Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 30 (2016) 175e187

3. Cuesta M1, Hannon MJ1, Thompson CJ2. Diagnosis and treatment of hyponatraemia in neurosurgical patients. Endocrinol Nutr. 2016 May;63(5):230-8. doi: 10.1016/j.endonu.20 5.12.007. Epub 2016 Mar 8.

Con respecto a la ISSRR, es correcto:

1. Sólo la ISSRR primaria se asocia a hiponatremia

2. La hipoglicemia es más frecuente en la ISSRR primaria

3. La hiperkalemia es muy frecuente en la ISSRR primaria

4. La hiperkalemia sólo se presenta en la ISSRR primaria

5. Ninguna de las anteriores.

Respuesta correcta (4): la hiperkalemia sólo se presenta en la ISSRR primaria

A diferencia de la hiponatremia, que está presente tanto en la ISSRR primaria como secundaria, la hiperkalemia es exclusiva de la enfermedad de Adison, debido a que está relacionada con la deficiencia de mineralocorticoide y no de cortisol. Sin embargo, estudios muestran que sólo se encuentra en el 30 a 40% de de estos pacientes. En el caso de la ISSRR central o secundaria el déficit de ACTH a nivel hipofisiario, provoca un déficit de cortisol, pero no de aldosterona, ya que la secreción de dicha hormona está regulada por el eje renina- angiotensina.

Como ya se ha mencionado, la hiponatremia está presente tanto en la ISSRR primaria como secundaria, debido a que la ausencia del feedback negativo causado por el cortisol a nivel hipotalámico, genera un aumento de CRH que estimula la secreción de ADH a nivel hipofisiario.

La hipoglicemia se puede presentar en ambas formas de ISSRR, pero es más frecuente en la ISSRR secundaria, ya que en este caso, se suma al déficit de cortisol, la ausencia de somatostatina, que frecuentemente acompaña al déficit de ACTH. Tanto el cortisol como la somatostatina desempeñan un importante rol, como hormonas de contrarregulación frente al stress, por lo que si ambas son deficitarias, el riesgo de hipoglicemia es mayor.

Finalmente, como ya hemos dicho, la hiperkalemia sólo está presente en la ISSRR primaria, ya que se debe al déficit de mineralocorticoides.

Referencias

(8) Reddy P1. Clinical approach to adrenal insufficiency in hospitalised patients. Int J Clin Pract. 2011 Oct;65(10):1059-66. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02718.

(9) Troy H.K. Puar, MBBS, MRCP (UK), Nike M.M.L. Stikkelbroeck, MD, PhD,Lisanne C.C.J. Smans, MD, PhD,
Pierre M.J. Zelissen, MD, PhD, Ad. R.M.M. Hermus, MD, PhD Adrenal Crisis: Still a Deadly Event in the 21Century. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016.

Considerando el grado de hiponatremia, la sospecha diagnóstica y los síntomas del paciente. Además de solicitar un cortisol basal ¿Cuál sería el manejo más apropiado para este paciente?

1. Infusión de suero salino hipertónico al 3% a 40 cc/hr.

2. Bolos de suero salino hipertónico al 3% de 100-150 cc en 10 minutos, con un máximo de 3 bolos.

3. Infusión de suero salino al 0.9% a 120cc/hr.

4. Bolo de suero salino al 0.9% 1 lt en 1 hora, hasta que recupere presión arterial.

5. Ninguna de las anteriores.

Respuesta correcta: (2) Bolos de Suero salino hipertónico al 3%

Independiente de la causa de su hiponatremia, este paciente se presenta con una hiponatremia severa sintomática, con síntomas neurológicos. En estos casos, la posibilidad de que el estado de conciencia empeore y llegue al coma o de que el paciente convulsione, es muy alto, por lo que la indicación es aumentar la natremia en 4-6 meq en 1-2 horas. Este es el objetivo de la administración de bolos de suero hipertónico, los que se pueden repetir hasta 3 veces de ser necesarios; esto va a depender de la clínica, es decir, si el paciente logra mejorar su estado de conciencia. Por otra parte, el uso de bolos hace más fácil de controlar un ascenso descontrolado de la natremia, que puede ser más deletéreo. Según la mayoría de los estudios, el riesgo de desmielinización osmótica es mayor en pacientes con hiponatremia severa (<110), pacientes desnutridos, alcohólicos y en quienes se presentan con hiponatremia hipovolémicas, ya que la infusión continua de solución salina al 0.9% es más difícil de monitorizar. Se sabe también, que, el hecho de sobrepasar los 10 meq/dia de corrección influye más en el riesgo de desmielinización en comparación con ascensos rápidos al inicio del tratamiento.

La infusión de suero hipertónico al 3% o de suero salino al 0.9% tienen un alto riesgo de sobrepasar la tasa de corrección, ya que la causa más probable de la hiponatremia de este paciente es la Insuficiencia suprarrenal, que genera hiponatremia por 2 motivos: la ausencia de aldosterona y el estímulo hipovolémico de la ADH. Ambas infusiones van a frenar total o parcialmente el estímulo de ADH, lo que generará un brusco ascenso de la natremia.

Algo similar podría suceder con el suero salino al 0.9% en bolo, ya que podría frenar bruscamente la ADH, generando aquaresis y aumentando progresivamente la natremia. Si bien el paciente está hipotenso, no tiene otros signos clínicos ni de laboratorio de hipoperfusión. Sin embargo, lo más probable es que 1 litro de solución no sea suficiente para compensar la volemia, con lo que se mantendría el estímulo de ADH y el paciente se mantendría con una orina concentrada con osmolaridad de 584. Dado que la solución salina al 0.9% tiene una osmolaridad de 304 mOsm/lt, el paciente eliminará esta carga de sodio en 520 cc de orina, lo que nos deja una ganancia de agua libre de 480 cc. Esto empeorará la hiponatremia y en este contexto, puede llevar a nuestro paciente al coma.

​Referencias

1. Sterns RH, Hix JK, Silver S. Treatment of hyponatremia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010 Sep;19(5):493-8. doi: 10.1097/MNH.0b01e32833bfa64. Vaidya C, Ho W, Freda BJ. Management of hyponatremia: providing treatment and avoiding harm. Cleve Clin J Med. 2010 Oct;77(10):715-26. doi: 10.3949/ccjm.77a.08051.