Fecha: 11/06/2019
Estimados amigos,
La dexmetomidina, un agonista a-2 de acción central y con cerca de 20 años de uso para sedación en ventilación mecánica, venía con una buena hoja de vida tanto de estudios experimentales como clínicos [1, 2]. Sin embargo, faltaba el gran estudio prospectivo, randomizado y aleatorio que confirmara su real impacto.
El tremendo estudio que acaba de ser publicado en NEJM (SPICE III), nos muestra que la filosofía detrás de la administración de sedantes en pacientes críticos es más importante que la droga en sí [3].
Este fue un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico en 4.000 pacientes críticos que habían estado en ventilación mecánica menos de 12 horas y se esperaba que continuaran con asistencia ventilatoria por al menos 24 horas más, para recibir dexmedetomidina como sedante primario o la atención habitual (propofol, midazolam u otros sedantes), con una meta de sedación superficial. Se excluyó pacientes neurocríticos o que llevarán más de 12 horas en el ventilador. El resultado primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días.
Después de más de cuatro años que duró el estudio, la mortalidad a 90 días fue igual (29,1%) en ambos grupos. Pudiera sorprender, pero estos datos son similares a los reportados en el estudio previo más grande que evaluó la eficacia de dexmedetomidina en relación a propofol y midazolam, y que no mostró grandes diferencias clínicas [4]. Aunque la meta de sedación superficial se observó con mayor frecuencia en el grupo de dexmedetomidina, la sedación profunda ocurrió frequentemente en los dos grupos.
Un hallazgo secundario fue que para alcanzar el nivel prescrito de sedación, 3 de cada 4 pacientes del grupo de dexmedetomidina requirió otros sedantes (propofol 65%, midazolam 3% o ambos 7%) durante los primeros 2 días del estudio. Fentanil fue el opioide más prescrito, en cerca del 80% en ambos grupos. Los efectos adversos, fundamentalmente bradicardia e hipotensión, fueron más comunes en el grupo de dexmedetomidina.
Un hallazgo sorprendente tiene relación con los resultados neuro cognitivos, en particular la función cognitiva a seis meses (evaluada mediante el Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly, IQCODE), que no mostró diferencias entre los grupos.
Sin duda, un balde de agua fría para quienes esperaban mejores resultados con el uso de dexmedetomidina, incluidos los autores cuando publicaron su estudio piloto [5]. Ahora, cuando tenemos una evidencia clínica basada en 4.000 pacientes, es difícil encontrar argumentos para defender una droga de alto costo, dudosos beneficios y mayores efectos adversos. Sin embargo, a falta de un comentario editorial, trataremos de hacer un análisis objetivo.
Primero, el estudio SPICE III persigue en ambos grupos un nivel de sedación superficial independiente de la droga en sí, ya que la sedación profunda ha sido asociada a peores desenlaces clínicos [6, 7]. Así, cuando se tiene un buen grupo control es difícil encontrar diferencias con una intervención aislada.
Segundo, indudablemente hay cruce de drogas entre los grupos lo cual impide tener grupos limpios. Sin embargo, esto es lo que sucede en la vida real, ya que la sedación tiene múltiples componentes (hipnosis, analgesia, sincronía con el ventilador, prevención y manejo del delirium) que no siempre son controlados con una única droga, sin caer en sus efectos adversos. Un ejemplo paralelo es la anestesia general balanceada, en la cual se ocupa diferentes agentes (hipnóticos, analgésicos y bloqueo neuromuscular) para disminuir los efectos adversos de cada droga.
Tercero, al no actuar vía receptores GABA, la dexmedetomidina ofrece ventajas teóricas en el manejo del delirium [8, 9]. Si bien el grupo dexmedetomidina tuvo un día más libre de delirium y coma, el desenlace a seis meses no muestra diferencias. Estos datos apoyan nuestra hipótesis que el delirium es bastante más complejo que un problema secundario a drogas, como cuando comentamos sobre el uso de benzodiacepinas para sedación, destacando que éstas son drogas eficientes y seguras cuando se usan en el contexto de un protocolo que apunte al mínimo nivel de sedación.
Finalmente, uno de los problemas de estos megaestudios es el enmascaramiento de una subpoblación que si puede beneficiarse con algún efecto específico de la droga. En el estudio SPICE III, el análisis de subgrupos sugiere que dexmedetomidina puede tener beneficios en los pacientes más añosos, o aquéllos menos graves. Ahí es donde tenemos que buscar el nicho de una droga que parecía cambiar la sedación del paciente crítico, pero que parece tener más ruido que nueces.
Un saludo cordial,
Dr Guillermo Bugedo
Medicina Intensiva UC
1. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, Shintani AK, Thompson JL, Jackson JC, Deppen SA et al: Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. Jama 2007, 298(22):2644-2653.
2. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne DW, Ely EW et al: Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. Jama 2009, 301(5):489-499.
3. Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, Arabi YM, Bailey M, Bass FE, Bin Kadiman S, McArthur CJ, Murray L, Reade MC et al: Early Sedation with Dexmedetomidine in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2019.
4. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, Sarapohja T, Garratt C, Pocock SJ, Bratty JR, Takala J: Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA : the journal of the American Medical Association 2012, 307(11):1151-1160.
5. Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC, Bailey M, Bass F, Howe B, McArthur C, Murray L, Seppelt IM, Webb S et al: Early goal-directed sedation versus standard sedation in mechanically ventilated critically ill patients: a pilot study*. Critical care medicine 2013, 41(8):1983-1991.
6. Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC, Bailey M, Bass F, Howe B, McArthur C, Seppelt IM, Webb S, Weisbrodt L et al: Early intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2012, 186(8):724-731.
7. Tanaka LM, Azevedo LC, Park M, Schettino G, Nassar AP, Rea-Neto A, Tannous L, de Souza-Dantas VC, Torelly A, Lisboa T et al: Early sedation and clinical outcomes of mechanically ventilated patients: a prospective multicenter cohort study. Crit Care 2014, 18(4):R156.
8. Romero C, Bugedo G, Bruhn A, Mellado P, Hernandez G, Castillo L: [Preliminary experience with dexmedetomidine treatment of confusional state and hyperadrenergic states at an intensive care unit]. Rev Esp Anestesiol Reanim 2002, 49(8):403-406.
9. Patel SB, Kress JP: Sedation and analgesia in the mechanically ventilated patient. Am J Respir Crit Care Med 2012, 185(5):486-497.