Los digitálicos constituyen un ejemplo extraordinariamente rico de la evolución de la farmacología y la terapéutica de los últimos 200 años.
Desde muy antiguo eran conocidos los efectos de la infusión de las hojas de una flor, la dedalera (Digitalis), tanto con fines medicinales como por sus efectos potencialmente venenosos. En 1785, Withering publica las primeras observaciones científicas sobre su uso en pacientes que padecían de «hidropesia y otros trastornos». En esta primera publicación, motivada por el uso popular de la planta y basada en la simple y rigurosa observación de sus efectos, se establecen sus primeras indicaciones y se advierte de sus riesgos.
Más adelante se logra establecer que sus efectos farmacológicos se deben al contenido de numerosos compuestos, que se denominan genéricamente «glicósidos cardíacos». Estos glicósidos tiene una estructura común esteroidal, unida a una lactona y a una azúcar. Se han aislado muchos glicósidos cardíacos, todos ellos con propiedades farmacológicas similares. Los más utilizados son la digitoxina (obtenida de la Digitalis purpurea) y la digoxina (de la Digitalis Lanata).
Durante los años 40 se avanza en la comprensión de su farmacocinética y desde los años 60 se estudian sus mecanismos de acción a nivel celular y bioquímico. Sin embargo, hasta la fecha se discuten sus mecanismos más íntimos de acción y su exacto rol en la práctica clínica, en donde se siguen usando con indicaciones y cuidados similares a los descritos por Withering hace más de 200 años.
Mecanismo de acción de los digitálicos
Desde las primeras publicaciones quedó establecido que los digitálicos producían dos efectos principales: eran inótropos positivos y se acompañaban de una disminución de la frecuencia cardíaca, en particular en los pacientes con fibrilación auricular.
Estos efectos se han podido demostrar en diferentes situaciones experimentales, en donde se observa un aumento de la relación fuerza velocidad, tanto en corazones normales como hipertróficos y con insuficiencia cardíaca. Desde el punto de vista electrofisiológico produce prolongación del período refractario del nódulo A-V, especialmente por aumento del tono vagal.
A nivel celular, el efecto principal de los digitálicos es la inhibición de la «bomba de Na+» (Na+-K+ ATPasa), lo que produce una menor salida activa de Na+ durante el diástole y un aumento de su concentración intracelular. Esto produce un mayor intercambio Na+-Ca++, lo que se acompaña de un aumento de la disponibilidad de Ca++ en la unión actino-miosina y secundariamente, de la fuerza contractil.
Adicionalmente, el aumento del Na+ intracelular puede producir cambios en el potencial de reposo, en la excitabilidad y en la velocidad de conducción de las fibras cardíacas, fenómenos que explican los efectos benéficos y tóxicos de estas drogas.
En la figura se esquematiza el efecto de los digitálicos sobre el potencial de membrana:
– en niveles terapéuticos habituales, los digitálicos no afectan en forma significativa el potencial de membrana, siendo sus efectos electrofisiológicos secundarios a su acción vagal;
– en concentraciones mayores, la droga puede producir un cambios leves a moderados del potencial de reposo, los que se acompañan de una velocidad de ascenso más lenta de la fase 0 y de disminución de la velocidad de conducción. Asimismo, el potencial de reposo menos negativo explica aumentos del automatismo y de la excitabilidad. Los cambios en la velocidad de conducción facilitan la presencia de arritmias por reentrada.
– en niveles máximos, el potencial de reposo puede estar importantemente alterado, con potenciales de acción insuficientes para producir una depolarización completa.
Farmacocinética
La mayoría de los digitálicos se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad que varía entre el 65% y 100%. La mayor parte de la droga se une a los tejidos, en concentraciones muy superiores a las del plasma (relación tejido: plasma para la digoxina = 30:1 y para la digitoxina = 7:1).
La Digoxina tiene una vida media de 1,6 días, es filtrada por los glomérulos y eliminada por los túbulos renales. En condiciones de función renal normal, el 85% es excretada por la orina y un 15% por la vía biliar. Alcanza una concentración estable después de 5 días de administrar la misma dosis. En presencia de una filtración glomerular disminuida se reduce la eliminación de la digoxina y se puede alcanzar niveles tóxicos con dosis habituales.
La Digitoxina tiene una vida media de aproximadamente 5 días; se metaboliza de preferencia en el hígado y sólo un 15% se elimina por el riñón. Para alcanzar un nivel estable, se requieren de tres a cuatro semanas de dosis de mantención.
El Cedilanid es un digitálico de acción rápida, de pobre absorción intestinal, por lo que sólo se utiliza por vía endo-venosa. Su efecto se inicia a los pocos minutos de su administración y alcanza su máximo a los 20-30 minutos. En otros aspectos es muy similar a la Digoxina.
Indicaciones clínicas
La más clásica indicación de los digitálicos es en pacientes con insuficiencia cardíaca, por su efecto intrópico positivo. Sin embargo éste ha sido difícil de demostrar en series clínicas y hasta hace pocos años aún se discutía si el efecto inotrópico era o no significativo. En todo caso, existe suficiente evidencia de que los pacientes con insuficiencia cardíaca que están recibiendo digitálicos empeoran si se les suspende la droga.
Otra indicación clásica es en pacientes con fibrilación o flutter auricular, en quienes se observa una disminución de la frecuencia cardíaca, debido a su efecto vagotónico sobre la conducción A-V. Esta propiedad también explica su utilización en el tratamiento de las crisis de TPSV.
Intoxicación digitálica
Uno de los problemas en el uso de los digitálicos es la cercanía entre las dosis clínicamente útiles y las dosis tóxicas y los numerosos factores que acentúan sus efectos indeseables, como por ejemplo: hipopotasemia, isquemia miocárdica, edad avanzada, hipotiroidismo, etc. El uso combinado con otras drogas antiarrítmicas, tales como Quinidina, Amiodarona o Verapamil, también facilitan la intoxicación digitálica.
Lo anterior explica que cerca del 20% de los pacientes que reciben digitálicos tengan alguna manifestación de toxicidad.
Los síntomas de intoxicación digitálica incluyen manifestaciones generales, (decaimiento, anorexia, nauseas y vómitos, etc.) y una gran variedad de arritmias. Los síntomas generales son secundarios a efectos neurológicos centrales y las arritmias debidas los cambios sobre el potencial de acción. La arritmia más frecuente es la extrasistolía ventricular, simple o compleja. También se pueden observar bloqueos A-V y bloqueos sino-auriculares. La arritmia más característica de intoxicación digitálica es la taquicardia paroxística auricular con bloqueo A-V.
Los niveles plasmáticos de digitálicos sirven para confirmar o descartar una intoxicación cuando están definitivamente bajos o altos, pero no resuelven el problema en los casos intermedios, porque se puede presentar intoxicación en presencia de niveles clínicamente aceptables.
El tratamiento de la intoxicación digitálica consiste principalmente en suspender la droga y normalizar los niveles de potasio plasmático.
Los digitálicos habitualmente producen un ligero desnivel negativo del segmento ST en el ECG, lo que se ha llamado signo de «acción digitálica». Este hallazgo no corresponde a intoxicación digitálica y debe diferenciarse de fenómenos isquemicos o de sobrecarga del ventrículo izquierdo.