Medicina Familiar
INTRODUCCION
Dada la alta prevalencia y comorbilidad de la DM22 se deben conocer las distintas alternativas terapéuticas disponibles. En el caso específico de los hipoglicemiantes orales (HGO) se mantiene la recomendación del uso de metformina (MTF) como primera línea terapéutica en asociación a cambios del estilo de vida, esto avalado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y las más importantes sociedades a nivel internacional3- 5. Pero, ¿qué pasa cuando no es suficiente el uso de MTF para lograr los objetivos terapéuticos? En tal caso se hace necesario agregar un segundo y hasta un tercer fármaco para lograr las metas metabólicas propuestas. ¿Cómo se elige un HGO? ¿En qué se debe basar el clínico para la elección de uno en particular?
La ADA recomienda (nivel de evidencia E) la elección de un HGO de acuerdo a una serie de elementos3:
Desde este concepto es que es interesante revisar cuáles familias de HGO ofrecen un mejor perfil para el manejo de pacientes diabéticos adultos en la Atención Primaria de Salud (APS). Se revisarán eficacia, riesgo de hipoglicemias, impacto a nivel cardiovascular, cambio en el peso y costos de los nuevos HGO.
NUEVOS HGO
Dentro de esta categoría se incluyen dos familias: los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4) y los inhibidores del transportador de Sodio/ Glucosa 2 (ISGLT2). Ambos han demostrado tener un efecto hipoglicemiante moderado, el primero a través del aumento de la vida media de las incretinas, las que aumentan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón; las segundas, a través de la inhibición de la absorción de glucosa a nivel renal6, 7.
En relación a los ISGLT2 es interesante realizar algunos comentarios con respecto a su efecto cardiovascular protector en adultos diabéticos de alto riesgo, los que se avalan en los siguientes estudios que se mencionarán.
Uno de ellos es el EMPA REG8, publicado el 2015 en el New England Journal of Medicine (NEJM), un ensayo clínico randomizado (ECA) que reunió a 7020 pacientes y en donde se comparó empagliflozina de 10 y 35 mg/día con medicamentos de uso habitual a 3,1 años de seguimiento. Dentro de los resultados destacan:
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Outcome |
Número necesario para tratar (NNT) |
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Muertes de causa cardiovascular |
128 |
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Muerte por cuaquier causa |
108 |
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Hospitalziación por insuficiencia cardiaca (IC) |
196 |
Otro ECA destacado es CANVAS9, publicado el 2017 en NEJM y que reunió 10142 pacientes, con un seguimiento de 3.6 años. En éste se administró canagliflozina 100 o 300 mg/día comparado con medicamentos de uso habitual. Los outcomes destacados fueron:
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Outcome |
NNT |
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Hospitalizaión por IC |
312 |
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Progresión de albuminuria |
25 |
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Reducción de velocidad de filtración glomerular, necesidad de hemodiálisis y muerte de causa renal |
285 |
Este estudio no mostró diferencias para muerte de causa cardiovarcular, stroke no fatal e infarto al miocardio no fatal.
Cabe mencionar que los NNT de ambos estudios son bastante altos, lo que significa que si bien la evidencia avala el uso de esto fármacos, en la práctica, dado su alto costo, se deba tomar una decisión en conjunto con el paciente. Sí es de notar que canagliflozina disminuye la progresión de albuminuria con un NNT de 25, es decir, es necesario tratar a 25 pacientes para que uno más se vea beneficiado, números similares a los que se manejan en prevención cardiovascular con el uso de aspirina.
TRATAMIENTO BIASOCIADO
En el caso de APS la asociación disponible es MTF/glibenclamida (sulfonilurea (SU) de 2da generación). Este último ha demostrado ser altamente efectivo en su papel como hipoglicemiante, pero con un alto riesgo de hipoglicemias severas al compararlo con MTF10. Debido a esta situación es que resulta atractiva la búsqueda de nuevas asociaciones. En este caso en particular, dados los reconocidos beneficios que traerían aparentemente los nuevos HGO, se realiza una revisión para outcomes clínicamente significativos: control glicémico (CG), mortalidad, hipoglicemia, disminución del peso en Kg. (DP) y efectos gastrointestinales (EGI); esto para las asociaciones de MTF/SU versus MTF/IDPP4 y MTF/SU versus MTF/ISGLT2. Estas comparaciones se basan en el metanálisis de la Guía de Práctica Cínica para el tratamiento farmacológico de la DM2 2016- 201711, la cual cumple con los criterios del Instituto de Medicina de EEUU12 para ser catalogada como de buena calidad.
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Outcome |
Nº estudios(sujetos) |
Efecto |
GRADE |
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CG |
ECA: 4(3300) <12 meses |
SD |
Bajo |
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ECA: 5(7270) >24 meses |
SD |
Bajo |
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Mortalidad |
ECA: 2(1755) <12 meses |
No se puede determinar |
Bajo |
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ECA: 5 (6693) Obs 1(47433)>24 m. |
EAC: OR 0.64 (0.27- 1.5) Obs: RR 0.65 (0.54- 0.8) |
Bajo |
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Hipoglicemia leve, moderada y total |
11(6757) |
OR <52 sem: 0.19 (0.1- 0.36) OR >52 sem: 0.1 (0.04- 0.14) |
Alta |
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Hipoglicemia severa |
6(4717) |
OR <52 sem: 0.16 (0.05- 0.56) OR >52 sem: 0.09 (0.03- 0.26) |
Alta |
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DP |
5(3300) <12 meses |
DM: 2.1 (1.8- 2.3) |
Alta |
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5(7270) >24 meses |
DM: 2.38 (1.89- 2.86) |
Moderada |
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EGI |
7(8321) |
SD |
Alta |
CG: control glicémico
DP: disminución del peso en kilogramos
EGI: efectos gastrointestinales
ECA: ensayos clínicos aleatorizados
Obs: estudios observacionales
OR: Odds ratio
DM: diferencia de media
SD: sin diferencia significativa
De esta tabla se concluye que:
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Outcome |
Nº estudios(sujetos) |
Efecto |
GRADE |
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CG |
3(3815) |
DM HbA1C % 0.17 (0.1-0.2) |
Moderado |
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Mortalidad |
3(3815) |
OR 0.86 (0.29-2.55) Diferencia en riesgo -0.2% (-0.8 a 0.5%) |
Bajo |
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Hipoglicemia leve, moderada y total |
3(3815) |
OR 0.08 (0.03-0.17) |
Alta |
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Hipoglicemia severa |
2(1779) |
OR 0.13-0.23 OR -3% a -1% |
Moderado |
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DP |
3(3815) |
DM: 4.7 (4.4-5) |
Alto |
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EGI |
3(3177) |
No se reportan |
Bajo |
CG: control glicémico
DP: disminución del peso en kilogramos
EGI: efectos gastrointestinales
ECA: ensayos clínicos aleatorizados
OR: Odds ratio
DM: diferencia de media
SD: sin diferencia significativa
De esta tabla se concluye a partir de los outcomes con GRADE moderado y alto que:
Por tanto, en la práctica clínica, se recomienda el uso de MTF/ISGLT2 o MTF/IDPP4 frente a MTF/SU. Cabe destacar que los estudios incluyen distintas SU pero principalmente glibenclamida. Por tanto, se debe diferenciar las nuevas SU como glimepirida, las que al tener una vida media más corta dan menor riesgo de hipoglicemia que las SU antiguas.
COSTOS
Los nuevos HGO son mucho más costosos que los clásicos. Existen variaciones en el mercado y dentro de una misma familia, pero en general en Chile los IDPP4 tienen un precio entre los 20 y 35 mil pesos los 28 comprimidos. Por su parte los ISGLT2 tienen un costo entre los 30 y 40 mil pesos los 28 comprimidos.
CONCLUSIONES
REFERENCIAS