Antecedentes

• Anemia de 5 años de evolución.

• Artrosis de columna.

Medicamentos

• Paracetamol SOS.

• Colágeno hidrolizado.

• Sulfato ferroso.

• Ketoprofeno usado frecuentemente el último mes.

Antecedentes familiares

• Cáncer gástrico: padre y hermano.

Consulta por historia de aproximadamente 5 años de evolución de compromiso del estado general asociado a disnea progresiva hasta moderados esfuerzos. Refiere además artralgias de manos y coloración azulada en dedos y nariz en relación con la exposición al frío. De manera dirigida, refiere episodios intermitentes de orinas oscuras.

En estos años se ha realizado estudio donde se ha constatado anemia que no ha corregido con suplementación de fierro, endoscopía digestiva alta que no evidencia hallazgos patológicos y colonoscopía que describe pólipo benigno biopsiado. Mamografía y ecografía mamaria: BIRADS 2.

Al examen

FC: 100  PA: 122/54   SAT: 98% ambiental  Tº 36

Palidez de piel y mucosas

Escleras con leve tinte ictérico

No se palpan adenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares ni inguinales

Cardio: RR2TSS   Pulmonar: MP + SRA

ABD: no sensible, sin masas ni visceromegalia

EEII: sin edema

Exámenes de ingreso

Hb: 6,3 VCM: 94  GB: 5.690  Plaq: 509.000  VHS: 11  Frotis: Anisocitosis, policromasia.

Reticulocitos 9,8%  Índice reticulocitario (IR): 1,7%, Haptoglobina < 7,4  LDH: 595  Bili total: 2,22  Bili Directa: 0,69    Creat: 0,48  Albúmina: 4,7  Prot: 6,7  Ca: 8,8  P: 3,6  Ac Úrico: 4,2.  Ferritina: 447  Saturación de Transferrina: 40%   Niveles de vitamina B12: > 2000   HbsaAg (-) Anticuerpos VHC (-)  Elisa VIH (-) VDRL (-)

¿Cómo iniciaría el estudio de esta paciente?

1. Coombs indirecto
2. Electroforesis de hemoglobina
3. Hemoglobina libre
4. Coombs directo
5. Prueba de fragilidad osmótica

4. Coombs directo.

La presencia de LDH y bilirrubina indirecta altas y haptoglobina baja, son claros indicadores de hemólisis. Por frecuencia, severidad y facilidad diagnóstica, lo que corresponde a continuación es determinar si es o no inmunomediada. Dentro de las anemias hemolíticas inmunomediadas, se encuentran la anemia hemolítica por anticuerpos calientes o fríos y dentro de las anemias hemolíticas no inmunomediadas, se encuentran las anemias hemolíticas microangiopáticas (PTT, CID, otras microangiopatías trombóticas), Hemoglobinopatías (Anemia falciforme y talasemia), defectos de membrana o citoesqueleto (esferocitosis familiar hereditaria) y alteraciones metabólicas del glóbulo rojo (deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o piruvato kinasa), entre otras.

Para definir si es inmunomediada, es necesario realizar una prueba de Coombs. Esta prueba se basa en la capacidad de aglutinación de distintas moléculas por medio de un reactivo externo. Existen 2 tipos, directo e indirecto. El primero, mediante reactivos poliespecíficos o monoespecíficos anti IgG o anti C3d, logra identificar glóbulos rojos recubiertos por inmunoglobulina IgG o complemento C3d. El Coombs indirecto se realiza en el suero del paciente buscando moléculas o inmunoglobulinas libres en él, pero no necesariamente unidas al glóbulo rojo (no necesariamente patogenicas).

La electroforesis de hemoglobina es una prueba que detecta la composición de la hemoglobina y se utiliza para el diagnóstico de hemoglobinopatías como las talasemias. Las talasemias diagnosticadas en el adulto por lo general son talasemias menores y se manifiestan como anemia leve microcitica.

El test de fragilidad osmótica es una prueba que se utiliza para el diagnóstico de alteraciones de la superficie ó citoesqueleto de los glóbulos rojos como la esferocitosis familiar hereditaria. Es una prueba poco disponible y de difícil interpretación. Habitualmente los pacientes con esta enfermedad presentan historia familiar de anemia y en el frotis es característica la presencia de esferocitos.

La hemoglobina libre está presente en los casos de hemólisis intravascular o cuando la hemólisis sea de tal magnitud que exceda la capacidad del sistema retículo endotelial de fagocitar la hemoglobina libre. El rendimiento, por lo tanto, es altamente variable por enfermedad y por severidad.

Locke J. B, Neil A. Why is My Patient Anemic? Hematol Oncol Clin N Am 26 (2012) 205–230

Cela E, Belendez C, Galardón P. Interpretación de la electroforesis de hemoglobina. An Pediatr Contin. 2009;7(3):152-5

Parker V, Tormey C. The Direct Antiglobulin Test Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med—Vol 141, February 2017

Se recibe el siguiente resultado:

Pregunta 2. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

1. Anemia hemolítica por anticuerpos fríos
2. Crioglobulinemia
3. Anemia hemolítica por anticuerpos calientes
4. Anemia hemolítica inducida por drogas
5. Hemoglobinuria paroxística por frío

1. Anemia hemolítica por anticuerpos fríos

La clínica de acrocianosis ante la exposición al frío asociado a la fuerte positividad de C3d en el Coombs directo, orientan fuertemente hacia una anemia hemolítica por anticuerpos fríos (crioaglutininas). Esta enfermedad se produce en casi todos los casos por anticuerpos tipo IgM que fijan complemento en la superficie del glóbulo rojo. Dado que la prueba se realiza a 37ºC, las moléculas IgM ya no se encuentran adheridas y solo se ve la consecuencia, que son las moléculas de C3d. La presencia de positividad débil en IgG se describe en hasta un 20% de estos casos.

Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres y tiende a concentrarse en la 7ª década de la vida (edad media de inicio de síntomas: 67 años). Con respecto a la clínica, entre un 24 y 90% describe algún síntoma relacionado al frío, desde acrocianosis (nariz y pulpejos) hasta Raynaud severo. Esta última se diferencia de la anterior, ya que posee una fase final de hiperemia (no presente en nuestra paciente). El complemento tiende a estar disminuido por consumo crónico (principalmente C4) y es a veces el factor limitante que impide mayor hemólisis.

Las crioglobulinemia se caracteriza por la presencia en suero de una o más proteínas, usualmente inmunoglobulinas, que precipitan a temperaturas menores a 37ºC. Se le llama síndrome crioglobulinémico o vasculitis crioglobulinémica cuando aparecen manifestaciones clínicas. Existen 3 tipos; tipo I: monoclonal aislada IgG o IgM, tipo II: mixta, IgG policlonal e IgM monoclonal con actividad FR y tipo III: mixta, IgG e IgM policlonales con actividad FR. Las últimas 2 (crioglobulinemias mixtas) constituyen entre el 75-95% de ellas y la mayoría se asocia a la infección por VHC (negativo en nuestra paciente). En cuanto a la clínica, el púrpura recurrente palpable es la manifestación más frecuente (hasta en un 90%), principalmente en extremidades inferiores . El fenómeno de Raynaud, la acrocianosis y la gangrena distal se presentan con mayor frecuencia en las crioglobulinemias tipo I. En las tipo II y III predominan las artralgias, mialgias y neuropatía periférica. Desde el punto de vista hematológico, y aunque pueden presentar citopenias y complemento bajo, no se asocian a anemia hemolítica ni a Coombs positivo, debido a que no hay elevación de crioaglutininas (anticuerpos con capacidad de aglutinar glóbulos rojos a temperaturas bajas).

La hemoglobinuria paroxística por frío es un cuadro abrupto con hemólisis intravascular que se caracteriza por orinas oscuras (hemoglobinuria), dolor lumbar y abdominal y fiebre al exponerse al frío. Tiende a presentarse 7 a 10 días posterior a un cuadro febril infeccioso (generalmente viral) que posteriormente puede cronificarse (principalmente en adultos). En un comienzo esta enfermedad se presentaba mayormente en adultos con sífilis secundaria o terciara; hoy es más frecuente en niños. En esta enfermedad el anticuerpos son de tipo IgG policlonal que reaccionan con el frío. A diferencia de los anticuerpos IgM, no causan aglutinación de los glóbulos rojos, pero sí son capaces de fijar complemento. Es por esto que la prueba de Coombs es positiva en C3d y negativa en IgG (pero puede estar negativo en periodos inter crisis).

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es causada casi siempre por anticuerpos IgG que reaccionan con glóbulos rojos a temperatura corporal. Sus síntomas están principalmente relacionados con la severidad de la anemia. Al examen físico puede encontrarse esplenomegalia. Dentro del hemograma es habitual la presencia de esferocitos en el frotis y en la prueba de Coombs es característico encontrar predominio de positividad en IgG, aunque en el 67% de los casos existe también positividad en C3 (rara vez solo C3).

La anemia hemolítica por drogas es infrecuente y puede ser por mecanismos inmunes o no inmunes. Dentro de los primeros existen 2 posibles mecanismos: alteraciones de antígenos normales de membrana de los glóbulos rojos y reacción mediante haptenos, donde la droga es parte del antígeno sobre el cual reaccionan los anticuerpos. En el primer caso el Coombs puede resultar positivo en IgG y negativo en C3 y en el segundo, positivo en C3 y negativo en IgG. El inicio es variable según el tipo de reacción, pudiendo ser abrupta o darse después de varias semanas de la ingesta del medicamento. En series de casos, lo fármacos más frecuentemente asociados son: Ceftriaxona, AINEs(diclofenaco), Oxaliplatino, Piperacilina y Metildopa. Estas reacciones no causan aglutinación y por lo tanto tampoco acrocianosis. Las drogas involucradas en el caso de nuestra paciente no pertenecen a las típicamente asociadas y el perfil temporal de ingesta no muestra asociación.

Si bien el índice reticulocitario se encuentra bajo, el resto de los exámenes siguen siendo compatibles con anemia hemolítica. Esta paradoja puede explicarse por el consumo de nutrientes (Ácido fólico, Vitamina b12, Fierro) en contexto de una hemólisis crónica no tratada, como también por un efecto autoinmune contra los reticulocitos. En otros casos puede asociarse a una afectación medular directa.

Parker V, Tormey C. The Direct Antiglobulin Test Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med—Vol 141, February 2017

Gertz M. Cold Agglutinin Disease and Cryoglobulinemia. Clinical Lymphoma, Vol. 5, No. 4, 290-293, 2005

Berentsen S. Cold agglutinin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231.

Packman C. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies. Blood Reviews (2008) 22, 17–31

Se confirma el diagnóstico con el resultado de las crioaglutininas:

Pregunta 3. ¿Cómo continúa el estudio?

1. ​Citometría de flujo, aspirado medular, recuento de inmunoglubulinas, TAC TAP, electroforesis de proteínas e inmunofijación.
2. ANA, AntiDNAss, Anticuerpos anticardiolipinas y antibeta2glicoproteina, TTPK, Perfil ENA.
3. VIH, VHB, VHC, ANA, criocrito, IgM Mycoplasma, IgM Epstein Barr.
4. Cariograma, traslocación 9:22 (Cromosoma Filadelfia).
5. No necesita más estudio.

1. Citometría de flujo de médula, recuento de inmunoglubilnas, TAC TAP, electroforesis de proteínas e inmunofijación.

Existe cierto consenso en diferenciar la enfermedad primaria por crioaglutininas del síndrome por crioaglutininas o enfermedad secundaria por crioaglutininas. La primera es considerada un desorden clonal linfoproliferativo de células B, es infrecuentemente progresiva y clínicamente no se comporta de forma maligna. Dentro de los requisitos para el diagnósticos de la enfermedad primaria se encuentran: Anemia hemolítica con Coombs fuertemente positivo anti C3d, Crioaglutininas en títulos mayores a 1:64 a 4ºC y ausencia de una neoplasia evidente (pesquisada clínica y radiológicamente). Es confirmatorio, pero no requerido, un peak monoclonal IgM-kappa, un ratio Kappa/lambda mayor a 3,5 en la población linfocítica B (por citometría de flujo) y una proliferación clonal en médula ósea (apoyada por inmunohistoquímica).

Dentro de las causas secundarias, los síndromes linfoproliferativos son la causa más frecuente. Principalmente está dado por Linfomas no Hodgkin indolentes, variedades linfoplasmocitaria y marginal, aunque también se reportan el linfoma difuso de células grandes B, sarcomas, melanoma metastásico y algunas neoplasias mieloproliferativas.

La infección por Mycoplasma es una causa secundaria conocida de anemia hemolítica por crioaglutininas. Sin embargo, esta tiende a presentarse bruscamente por lo general durante la 2ª o 3ª semana posterior al inicio del cuadro febril, y tiende a resolverse luego de 4 a 6 semanas. Dado que no concuerda con el perfil temporal de nuestra paciente, no parece ser una opción en este caso.

Existen casos reportados de asociación con Lupus e infección por virus de Epstein Barr, sin embargo, éstas son de extremadamente infrecuentes y no deben ser consideradas en una primera instancia.

​Berentsen S. Cold agglutinin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231

Berentsen S. Tjonnfjord G. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews 26 (2012) 107–115

Hill Q, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoinmune haemolytic anaemia

Pregunta 4. ¿Cuál es el tratamiento de elección?

1. Cortiocoides
2. Rituximab
3. Plasmaferesis
4. Terapia no farmacológica y seguimiento
5. Esplenectomía

2. Rituximab

Existe un número pequeño (o no reportado) de pacientes con enfermedad leve, que cursan con escasa anemia y no presentan mayores síntomas (pacientes con amplitud térmica baja). En estos casos, se podría considerar el manejo no farmacológico con ropas abrigadas (principalmente en pies, manos y cara) y evitar líquidos fríos. Las indicaciones de tratamiento han cambiado en los últimos años debido a la existencia de terapias más efectivas y seguras. Dentro de estas destaca, anemia sintomática o severa, síntomas circulatorios invalidantes y dependencia transfusional.

Por ser la enfermedad primaria por crioaglutininas un desorden linfoproliferativo clonal de linfocitos B CD20+, el tratamiento con Rituximab ha probado ser una estrategia efectiva y segura en comparación con tratamientos previos y es considerada actualmente la terapia de primera línea. La respuesta, sin embargo, se da sólo en el 45-58% de los casos y la mayoría solo logra remisión parcial (aumento estable de la Hb en por lo menos 2 gr/dl, reducción de al menos un 50% del peak de IgM, mejoría de los síntomas, independencia de transfusión). La media de inicio de respuesta es de 1,5 meses (0,5 a 4 meses) y la duración de esta de 11 meses (2 a 42 meses). Desde el 2010, se han publicado series de casos en que han asociado Fludarabina a Rituximab con mayor éxito (76% de respuesta), respuesta más sostenida (66 meses), pero a expensas de mayor toxicidad hematológica.

Los corticoides, a diferencia de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, son de escasa utilidad. En un estudio Noruego, solo 14% de los pacientes respondieron a corticoides y la mayoría de los que respondieron, requirieron dosis excesivas para mantener la remisión.

La esplenectomía es de mínima o nula efectividad en la anemia hemolítica por crioaglutininas. Esto se debe a que la mayoría de la hemólisis extravascular de glóbulos rojos opsonizados con C3 se hace en el hígado.

La inmunoglobulina IgM se encuentra mayoritariamente en el intravascular y por esto la plasmaféresis es una opción terapéutica que ha resultado eficiente, pero dado su alto costo, alta preparación y corta remisión, sólo se reserva para situaciones de emergencia o previo a cirugías que requieran hipotermia.

Hill Q, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoinmune haemolytic anaemia. British Journal of Haematology, 2017, 176, 395–411

Berentsen S. Ask the Hematologist: Management Approach to Primary Cold Agglutinin Disease. Hematology Am Soc Hematol. March-April 2016, Volume 13, Issue 2.

Berentsen S. Tjønnfjord G. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews 26 (2012) 107–115

Barros M, Langhi D, Bordin J. Autoimmune hemolytic anemia: transfusión challenges and solutions. International Journal of Clinical Transfusion Medicine 2017:5 9–18

Antecedentes

• Esclerosis sistémica complicada con: Raynaud, Reflujo gastroesofágico, Fibrosis pulmonar e Hipertensión pulmonar.

• ERC en hemodiálisis hace 10 años, anúrica.

• Hiperparatiroidismo 2o.

• Fibrilación auricular en tratamiento anticoagulante con Warfarina hace 6 meses.

Tratamiento farmacológico actual:

• Sildenafil 25 mg cada 8hrs

• Rocaltrol (Calcitriol) 0,5 mcg al día

• Bisoprolol 1,25 mg al día

• Omeprazol 20 mg cada 12 hrs

• Warfarina según esquema

• Venofer (Sacarato de Hierro) semanal

Consulta por cuadro de 4 meses de evolución caracterizado por la aparición de varias lesiones ulceradas dolorosas en extremidades inferiores, que rápidamente adquieren un aspecto necrótico. Niega trauma en las zonas comprometidas. Las lesiones no han presentado eritema, calor local o secreción. La paciente se ha mantenido afebril y sin otras molestias exceptuando el dolor. Ha acudido a curaciones en forma ambulatoria sin notar mejoría por lo que se hospitaliza para completar estudio y manejo.

Al examen físico

T 36,5   PA: 144/76    FC 84x   FR 16x    Sat 95% amb

Vigil, bien hidratada y perfundida

Fascie esclerodérmica

Piel difusamente hiperpigmentada, de aspecto duro y engrosado

Sin adenopatías palpables

Ritmo irregular en 2 tonos, soplo sistólico II/VI en foco pulmonar

MP (+), crepitaciones gruesas en ambas bases

Abdomen: blando, depresible e indoloro, RHA (+), sin masas ni visceromegalia

Extremidades superiores: esclerodactilia, sin lesiones. Pulsos periféricos +++/+++ simétricos.

Extremidades inferiores: sin edema ni signos de TVP, pulsos periféricos ++/+++ simétricos. Se aprecia una lesión necrótica en zona pretibial derecha y en los ortejos de ambos pies.

Laboratorio al ingreso

Hb 13.0  GB 10.100  Plt 277.000  VHS 48   PCR 2.9 

BUN 47   Na 135  K 3.7   Cl 96   Ca 8.5   P 4.62   Alb 3.7

GOT 23   GPT 23   FA 217   Bb total 0.78   INR 5.6    TTPA 29s

Ph 7.34   CO2 35.7   HCO3 23.1   PTHi  410pg/mL

ELISA VIH (-)   HbsAg (-)   antiVHC (-)

¿Cuál de las siguientes causas explica con mayor probabilidad las úlceras que presenta esta paciente?

1. Isquemia crítica secundaria a enfermedad vascular periférica.
2. Raynaud severo.
3. Calcifilaxis.
4. Necrosis cutánea inducida por Warfarina.
5. Fasceitis necrotizante.

C) Calcifilaxis.

Actualmente se le conoce como “Arteriolopatía Urémica Calcificante” (AUC) y se estima que puede ocurrir en hasta el 4% de los pacientes en diálisis crónica[1]. El diagnóstico suele ser difícil ya que su presentación clínica es similar a la de otras comorbilidades frecuentes en este tipo de pacientes.

Nuestra paciente cuenta con varios factores de riesgo de Calcifilaxis y presenta lesiones cutáneas típicas, tanto en sus características como en su evolución. En la fase inicial, les lesiones se pueden presentar como moteado violaceo, livedo reticularis, papulas o placas eritematosas y nódulos. En las fases más avanzadas adquieren la configuración de una ulcera necrotica central rodeada de un zona purpurica de aspecto estrellado. El dolor intenso es un hallazgo constante en ambas fases. Es frecuente encontrar multiples lesiones en varias fases evolutivas siguiendo el trayecto de la vasculatura subyacente. La distribución de las lesiones se puede clasificar en distal (bajo la rodilla) ó proximal (sobre la rodilla). El 90% de las lesiones ocurre en las extremidades inferiores. Entre el 44 y el 68% de los pacientes presenta compromiso próximal, principalmente en los muslos, gluteos y zona inferior del abdomen.

Si bien la isquemia crítica por enfermedad vascular periférica suele presentarse como úlceras intensamente dolorosas, generalmente enontramos una notoria disminución de los pulsos periféricos, este hallazgo no está presente en nuestra paciente. Las ulceras arteriales suelen tener forma regular y bordes netos bien definidos; con mayor frecuencia ocurren en la zona cercana al maleolo lateral.

El fenómeno de Raynaud consiste en una respuesta vasoespástica exagerada a diversos estímulos como por ejemplo las emociones fuertes o la exposición al frio. Puede ser un fenómeno primario o estar asociado a diferentes condiciones dentro de las cuales destacan las enfermedades del tejido conectivo como la esclerodermia.

Los ataques de Raynaud se caracterizan por el inicio súbito de vasoespasmo cutáneo acral que ocasiona palidez, frialdad y dolor en los dígitos. Si el vasoespasmo es particularmente severo y prolongado, puede complicarse con isquemia crítica y necrosis[2]. En este caso constituye un diagnóstico diferencial importante a considerar, sin embargo, la presencia de una gran lesión necrótica en la zona pretibial no apoya este diagnóstico.

La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación infrecuente que ocurre en aproximadamente 1 de cada 10.000 pacientes expuestos a este fármaco. Típicamente aparece dentro de la primera semana del inicio del tratamiento y se caracteriza por la rápida aparición de placas purpúricas que evolucionan a bulas hemorrágicas y luego a la necrosis. Los sitios más frecuentemente comprometidos son las mamas, glúteos y muslos. Es más frecuente en mujeres obesas y se ha asociado al inicio del tratamiento con dosis de altas de Warfarina sin uso concomitante de Heparina. La fisiopatología aun no es del todo conocida, se piensa que la inactivación más rápida de las proteínas anticoagulantes C y S causan un estado procoagulante paradójico que se asocia a microtrombosis venosa capilar, en especial si existe un déficit primario de estas proteínas[3]. El caso de nuestra paciente no es compatible ni desde el punto de vista de la distribución anatómica de las lesiones ni en su temporalidad.

Las infecciones cutáneas necrotizantes son más frecuentes en pacientes inmunosuprimidos y con comorbilidades importantes como la enfermedad renal crónica. No obstante, el cuadro clínico no apoya una infección de este tipo dado el curso subagudo y ausencia de toxicidad e inflamación sistémica.

[1] Angelis M, Wong LL, Myers SA, Wong LM: Calciphylaxis in patients on hemodialysis: A prevalence study. Surgery 122: 1083–1089, discussion 1089–1090, 1997

[2] Chatterjee S, et al. Management of Raynaud’s Phenomenon in the Patient with Connective Tissue Disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2010 Apr;12(2):185-204.
[3] Despoina D. Kakagia, Nikolaos Papanas, Efthimios Karadimas, Alexandros Polychronidis. Warfarin-Induced Skin Necrosis. Ann Dermatol. 2014 Feb; 26(1): 96–98. Published online 2014 Feb 17.

¿Cuáles de los siguientes elementos constituyen factores de riesgo para desarrollar Calcifilaxis?

I) Enfermedad renal crónica.
II) Desnutrición.
III) Uso de fierro endovenoso.
IV) Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (AVK).
V) Hipocalcemia.

a) I y II
b) I, II y III
c) I, III y V
d) I, III, y IV
e) Todas las anteriores

d) I, III y IV (ERC, Fierro endovenoso, Anticoagulación con AVK)

La mayor parte de la información relacionada a los factores de riesgo para desarrollar Calcifilaxis proviene de pequeñas series de casos, por lo tanto debe ser interpretada con cuidado[4],[5]. La inmensa mayoría de los casos ha sido reportada en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis, solo ocasionalmente ha sido reportada en la fase predialítica. Los pacientes en peritoneodiálisis parecieran tener un riesgo ligeramente superior a los pacientes en hemodiálisis.

La mayoría de los factores de riesgo conocidos se asocian a la alteración del metabolismo calcio/fósforo que suele acompañar a la enfermedad renal crónica terminal. En particular, se han asociado la hiperfosfemia, el hiperparatiroidismo, el uso de quelantes de fósforo en base a calcio, la hipercalcemia, y por sobre todo, la elevación del producto calcio-fósforo[6], [7].

Otros factores de riesgo que vale la pena destacar son la obesidad (IMC > 30), el uso de inmunosupresores y corticoides[8], el uso de fierro endovenoso[9] y el uso de AVK como la Warfarina.

Se cree que la Warfarina promueve el desarrollo de Calcifilaxis al reducir los niveles funcionales de la proteína C y al bloquear la carboxilación dependiente de vitamina K de la proteína de matriz GLA que tiene un rol fundamental en inhibir localmente la calcificación vascular[10].

​[4] Weenig RH, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR: Calciphylaxis: Natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 56: 569–579, 2007

[5] Fine A, Zacharias J: Calciphylaxis is usually non-ulcerating: Risk factors, outcome and therapy. Kidney Int 61: 2210–2217, 2002

[6] Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hu¨ rlimann A, von Weizsa¨cker F, Krayenbu¨ hl M, Biedermann K, Brunner U, Helfenstein U: Uremic small-artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): A complication of chronic renal failure and benefit from parathyroidectomy. J Am Acad Dermatol 33: 954–962, 1995

[7] Bleyer AJ, ChoiM, Igwemezie B, de la Torre E, White WL: A case control study of proximal calciphylaxis. Am J Kidney Dis 32: 376–383, 1998

[8] Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D, Stivelman JC, Ryan MJ, Davis CL, Stehman-Breen CO: Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease. Kidney Int 60: 324–332, 2001

[9] Farah M, Crawford RI, Levin A, Chan Yan C: Calciphylaxis in the current era: Emerging ‘ironic’ features? Nephrol Dial Transplant 26: 191–195, 2011

[10] Howe AM, Webster WS: Warfarin exposure and calcification of the arterial system in the rat. Int J Exp Pathol 81: 51–56, 2000

¿Cuál de los siguientes exámenes resulta más apropiado para apoyar el diagnóstico de Calcifilaxis?

1. ​Radiografía simple de manos y piernas.
2. Cintigrama óseo.
3. Angiografía diagnóstica.
4. Biopsia de las lesiones por punch.
5. Biopsia incisional de las lesiones.

B) Cintigrama óseo

​Dada la baja frecuencia de esta condición, no contamos con guías clínicas ni con evidencia de buena calidad que permita establecer la mejor estrategia diagnóstica. Sin embargo, basándose en reportes de casos y en la experiencia clínica de expertos, se han establecido algunas consideraciones generales[11].

​

i) Las radiografías simples de manos y pies suelen mostrar calcificación vascular importante. No obstante, este hallazgo es inespecífico y puede encontrarse en pacientes nefrópatas crónicos sin Calcifilaxis. Se ha visto que un patrón de calcificación vascular “tipo red” (net-like calcification) puede ser más específico y puede orientar en el diagnóstico[12].

​

ii) La biopsia cutánea por punch suelen ser insuficiente en profundidad y cantidad de tejido para establecer el diagnóstico y por lo tanto no se recomienda.

​

iii) La biopsia cutánea incisional generalmente logra establecer el diagnóstico al demostrar la calcificación de la media de las arteriolas pequeñas y medianas, asociado a una extensa fibrosis e hiperplasia de la íntima. La presencia de depósitos subcutáneos de calcio con paniculitis y necrosis de la grasa es frecuente y apoya el diagnóstico[13]. No obstante, a pesar de su buen rendimiento diagnóstico, la decisión de realizar una biopsia cutánea debe ser tomada con extrema cautela ya que suelen producir lesiones que no cicatrizan, suelen infectarse y se han asociado a una mayor mortalidad.

​

iv) Comenzar el estudio con una angiografía diagnóstica suele ser razonable si es que existe sospecha de enfermedad arterial periférica; de lo contrario no aporta en el diagnóstico de la Calcifilaxis.

​

v) La proteína de la matriz ósea osteopontina suele estar presente en la lesiones de los pacientes con Calcifilaxis[14] por lo que el cintigrama óseo muestra captación en el tejido subcutáneo en hasta el 97% de los pacientes[15], [16]. Al ser un examen no invasivo y de alta sensibilidad, es considerado por varios expertos como el examen de elección ante la sospecha clínica. Además, su uso en forma seriada sirve para monitorizar la progresión y regresión de esta enfermedad.

[11] BleibelW, Hazar B, Herman R: A case report comparing various radiological tests in the diagnosis of calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidney Dis 48: 659–661, 2006

[12] Shmidt E; Murthy NS; Knudsen JM; Weenig RH; Jacobs MA; Starnes AM; Davis MD. Net-like pattern of calcification on plain soft-tissue radiographs in patients with calciphylaxis. J Am Acad Dermatol. 2012; 67(6):1296-301

[13] Goldsmith DJ. Calcifying panniculitis or ‘simple’ inflammation? Biopsy is better than a bone scan. Nephrol Dial Transplant. 1997 Nov. 12(11)

[14] Norris B, Vaysman V, Line BR. Bone scintigraphy of calciphylaxis: a syndrome of vascular calcification and skin necrosis. Clin Nucl Med. 2005 Nov. 30(11):725-7.

[15] Cosmin A, Soudry G. A case of severe calciphylaxis seen on three-phase bone scan. Clin Nucl Med. 2005 Nov. 30(11):765-6.

[16] Soni S, Leslie WD. Bone scan findings in metastatic calcification from calciphylaxis. Clin Nucl Med. 2008 Jul. 33(7):502-4.

¿Cuáles de las siguientes intervenciones forman parte del manejo de los pacientes con Calcifilaxis?

​I) Suspender quelantes de fósforo en base a calcio.
II) Suspender la Warfarina.
III) Aumentar la dosis de diálisis (Kt/V).
IV) Infusión de Tiosulfato de Sodio.
V) Debridamiento quirúrgico de las lesiones.

a) I y II
b) I, II y III
c) I, II y IV
d) I, II, III y IV
e) Todas las anteriores

d) I, II, III y IV (Suspender quelantes en base a Ca, Suspender Warfarina, Aumentar la diálisis, Tiosulfato de Sodio).

​El objetivo principal del tratamiento médico consiste en optimizar la homeostasis del calcio y del fósforo. Evitar un balance positivo de calcio y prevenir el desarrollo de hipercalcemia son una prioridad. Limitar los ingresos de calcio es una estrategia útil y por lo tanto se deben suspender los quelantes de fósforo en base a calcio y se deben ajustar los parámetros en la diálisis. La hiperfosfemia, y por sobre todo, la elevación del producto calcio-fósforo parecen ser más importantes en la fisiopatología de esta enfermedad. Por lo tanto, se recomienda un control agresivo de la hiperfosfemia usando quelantes no basados en calcio como el Sevelamer o el Lantano. Aumentar la dosis de la hemodiálisis o cambiar de peritoneo a hemodiálisis ayuda a optimizar el manejo de la hiperfosfemia y ha sido reportado como una intervención beneficiosa[17]. Algunos reportan incrementar las sesiones de diálisis a 5-7 veces a la semana durante las primeras semanas.

​

Se recomienda suspender la Warfarina cuando sea posible. Alternativas como la heparina se pueden usar en el corto plazo si la anticoagulación es necesaria. Existen varios reportes de casos que relacionan temporalmente la aparición de las primeras lesiones con el inicio de Warfarina. En estos casos, que han sido denominados Calcifilaxis atípica, predominan las lesiones distales a la rodilla y cuentan con un mejor pronóstico global. En algunos casos, la suspensión de la Warfarina se ha asociado a resolución de las lesiones[18].

​

Los primeros reportes del efecto beneficioso del tiosulfato de sodio en Calcifilaxis aparecieron el año 2004[19]. Desde entonces han aparecido varios reportes y pequeñas series de pacientes que han demostrado su utilidad en el manejo de esta condición[20]. Se piensa que el Tiosulfato de Sodio actúa disolviendo sales de calcio insolubles para formar tiosulfato de calcio, miles de veces más soluble que las otras sales de calcio[21]. No existe consenso en el mejor esquema de administración. Las dosis endovenosas han variado entre 5 a 75 grs infundidos durante la última hora de la hemodiálisis. La dosis más usada ha consistido en 25 grs tres veces a la semana. La mejoría clínica demora 2 a 3 semanas en aparecer y se manifiesta primero por diminución del dolor y estabilización de las lesiones. Sin embargo, la curación completa de las úlceras requiere meses de tratamiento. Generalmente es bien tolerado. Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos y la aparición de acidosis metabólica con anion gap elevado por generación de ácido tiosulfúrico al disolver el tiosulfato de sodio en una solución acuosa. Esta se puede manejar fácilmente administrando Bicarbonato de Sodio oral y modificando los niveles de bicarbonato de la diálisis.

​

El manejo de la Calcifilaxis es complejo y requiere una aproximación multidisciplinaria[22]. El manejo local de las úlceras suele ser muy difícil e involucra a enfermeras, cirujanos vasculares y cirujanos plásticos[23]. La debridación de tejidos debe mantenerse al mínimo ya que el defecto principal ocurre a nivel de la reparación y cicatrización con sobreinfección de las heridas y mayor extensión de las lesiones[24]. Es importante minimizar el trauma a los tejidos circundantes ya que puede gatillar mayor extensión de las úlceras o aparición de lesiones nuevas.

​

[17] Russell R, Brookshire MA, Zekonis M, Moe SM: Distal calcific uremic arteriolopathy in a hemodialysis patient responds to

lowering of Ca x P product and aggressive wound care. Clin Nephrol 58: 238–243, 2002

[18] Banerjee C,Woller SC, Holm JR, Stevens SM, Lahey MJ: Atypical calciphylaxis in a patient receiving warfarin then resolving with cessation of warfarin and application of hyperbaric oxygen therapy. Clin Appl Thromb Hemost 16: 345–350, 2010

[19] Cicone JS, Petronis JB, Embert CD, Spector DA: Successful treatment of calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate. Am J Kidney Dis 43: 1104–1108, 2004

[20] Nigwekar SU, Brunelli SM, Meade D,WangW, Hymes J, Lacson E Jr: Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy. Clin J Am Soc Nephrol 8: 1162–1170, 2013

[21]Zitt E, Ko¨nig M, Vychytil A, Auinger M,Wallner M, Lingenhel G, Schilcher G, Rudnicki M, Salmhofer H, Lhotta K: Use of sodium thiosulphate in a multi-interventional setting for the treatment of calciphylaxis in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 28: 1232–1240, 2013

[22] Weenig RH, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR: Calciphylaxis: Natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 56: 569–579, 2007

[23] Milas M, Bush RL, Lin P, Brown K, Mackay G, Lumsden A,Weber C, Dodson TF: Calciphylaxis and nonhealing wounds: The role of the vascular surgeon in a multidisciplinary treatment. J Vasc Surg 37: 501–507, 2003

[24] Don BR, Chin AI: A strategy for the treatment of calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis) employing a combination of therapies. Clin Nephrol 59: 463–470, 2003

Antecedentes

• Reemplazo valvular aórtico y mitral mecánico el año 2003

• Usuaria de marcapaso por enfermedad del nodo sinusal

• Fibrilación auricular permanente

• ACV isquémico año 2014 secuelada con epilepsia

• Anticoagulada con Warfarina

​Consulta por 5 días de confusión y desorientación. El día previo al ingreso sufre caída a nivel con contusión craneana. A la mañana siguiente presenta alteración de la marcha y mayor confusión, motivo por el que es traída al SU por su familia.

Examen físico en urgencias

PA: 189/78   FC: 72x  FR: 18x   Sat: 90% ambiente   T° 36.7°C   HGT 103

Vigil, inatenta, desorientada y bradipsiquica.

Bien hidratada y perfundida.

Yugulares no ingurgitadas a 30°. Reflujo hepatoyugular (+).

Ritmo irregular. Soplo sistodiastolico II/VI. Click valvular audible.

MP+, disminuido en las bases, escasos crépitos bibasales.

Abdomen: BDI, RHA+, sin masas ni visceromegalias.

Extremidades: edema simétrico en ambas EEII hasta las rodillas, pulsos presentes y simétricos.

Neuro: Sin focalidad ni signos meníngeos. Reflejos normales.

Laboratorio al ingreso

INR 8.4 / TTPa 66.4 segundos 

Hb 9.8, VCM 92 / GB 9880 / Plaq 188.000  

Creat 1.1, BUN 19, Na 136, K 4.5, Cl 93

PCR 4.19.

EKG: FA a 75x, BCRI (conocido), sin signos actuales de isquemia.

TAC de cerebro sin contraste

Secuelas de infartos silviano y occipital derechos, con extensas áreas de encefalomalacia asociadas con dilatación ex vacuo del ventrículo ipsilateral. Pequeños niveles hemáticos en ambos cuernos occipitales. Tercer ventrículo levemente dilatado, en línea media. Cuarto ventrículo en posición normal. HSA que ocupa las cisternas subaracnoideas basales.

Hematoma subdural laminar parafalcino izquierdo que se extiende a la tienda del cerebelo y se continúa detrás del hemisferio cerebeloso izquierdo, y deforma la cisterna magna. Disminución de los coeficientes de atenuación de la sustancia blanca periventricular. Surcos de la convexidad dilatados.

IMPRESIÓN:

Secuelas de infartos silviano y occipital derechos.

Hematoma subdural parafalcino izquierdo con extensión a la tienda del cerebelo.

Hemorragia subaracnoidea.

¿Cuál le parece la mejor opción para revertir el efecto anticoagulante en esta paciente?

1. Concentrado de complejo protrombínico (PCC) (ej. Octaplex) + Vitamina K.
2. Plasma Fresco Congelado (PFC) + Vitamina K.
3. Factor VII activado recombinante (FVIIa) + Vitamina K.
4. Vitamina K solamente.
5. Sólo esperaría la normalización del INR suspendiendo Warfarina, dado el alto riesgo tromboembólico por doble recambio valvular mecánico.

1. Concentrado de complejo protrombínico (PCC) (ej. Octaplex) + Vitamina K

Esta paciente requiere reversión urgente del efecto anticoagulante en contexto de complicación hemorrágica intracraneana (hematoma subdural y hemorragia subaracnoídea).

Considerando la evidencia disponible, la mejor estrategia es el PCC.

Un metaanálisis reciente comparó los riesgos y beneficios de utilizar PCC comparado con PFC o ningún tratamiento en pacientes con hemorragias asociadas a antagonistas de vitamina K (AVK). Se incluyeron 19 estudios con un N de 2878 pacientes. El INR dentro de 1 hora después de la administración del PCC fluctuó entre 1.4 y 1.9 y de 2.2 a 12 después de la administración de PFC. Los PCC redujeron el tiempo de corrección del INR en comparación con PFC o ningún tratamiento. La mortalidad tuvo un OR de 0.64 (IC 0.27 – 1.5) para PCC versus PFC y de 0.41 (IC 0.13 – 1.3) para PCC versus ningún tratamiento. 0 a 18% (media 2.5%) de los pacientes asignados al grupo PCC presentaron complicaciones tromboembólicas comparado con un 6.4% de los pacientes del grupo PFC (1).

Otro metaanálisis de 14 estudios mostró menor mortalidad al utilizar PCC versus PFC (OR 0.6, IC 0.37 – 0.84, p 0.006). PCC lograron mayor porcentaje de normalización del INR (OR 10.8, IC 6.12 – 19.07) y en menor tiempo (media de diferencia de 6.5 hrs, IC -9.75 a – 3.24). El grupo de pacientes con PCC también presentó menor riesgo de sobrecarga de volumen al compararse con PFC (OR 0.27, IC 0.13 – 0.58). No hubo diferencias en el riesgo de complicaciones tromboembólicas (OR 0.91, IC 0.44 – 1.89) (2).

Un estudio randomizó a 50 pacientes con Hemorragia intracerebral asociada a AVK con un INR de al menos 2.0 a recibir PFC 20 ml/Kg versus 30 UI/Kg de PCC. El outcome primario fue un INR menor a 2 dentro de las 3 horas de tratamiento. 9% de los pacientes en el grupo de PFC versus un 67% de los pacientes en el grupo de PCC lograron el outcome primario (OR 30.6, p 0.0003). La mortalidad fue de un 35% (13 pacientes) en el grupo PFC, 5 pacientes fallecieron por expansión precoz del hematoma. La mortalidad en el grupo PCC fue de un 19% (ningún paciente falleció por extensión del hematoma). Ocurrieron 3 eventos tromboembólicos, 1 en el grupo PFC y 2 en el grupo PCC (3).

Los PCC logran entonces, una corrección más rápida del efecto anticoagulante, parecen evitar mayor deterior neurológico y se asocian a menor riesgo de sobrecarga de volumen. Existe tendencia a menor mortalidad, pero los resultados no son concluyentes al respecto.

El uso de vitamina K es necesario para evitar un rebote en el INR una vez que el efecto del PCC o del PFC ha cesado.

El uso de vitamina K sola es insuficiente dado que la síntesis de nuevos factores de coagulación y la restauración de una hemostasia efectiva tardará muchas horas o incluso días.

El uso de FVIIa no ha demostrado superioridad y es significativamente más caro. Por ejemplo, un análisis retrospectivo evaluó el resultado de 63 pacientes con HIC asociada a Warfarina manejados con PFC, PCC o FVIIa, cada uno asociado a vitamina K. La reversión del efecto anticoagulante con PFC tardó más del doble en comparación con FVIIa o PCC. Para alcanzar un INR de 1.3, la media de tiempo fue de 1993 ± 905 minutos para PFC, 784 ± 926 minutos para FVIIa y 980 ± 1021 minutos para PCC. Un rebote en el INR ocurrió en 0 de 31 pacientes tratados con PFC, 4 de 8 tratados con FVIIa y 0 de 7 tratados con PCC. El FVIIa fue 15 y 3.5 veces más costoso que el PFC y PCC respectivamente. Los autores concluyen que el FVIIa y PCC parecen más efectivos que el PFC para revertir rápidamente el efecto de Warfarina, pero que el FVIIa es significativamente más caro y tiene mayor riesgo de rebote en el INR (4).

1. Brekelmans MPA, et al. Benefits and harms of 4-factor prothrombin complex concentrate for reversal of vitamin K antagonist associated bleeding: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis (2017) 44:118–129.

2. Chai-Adisaksopha Ch, et al. Prothrombin complex concentrates versus fresh frozen plasma for warfarin reversal A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2016; 116: 879–890.

3. Steiner TH, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurol 2016; 15: 566–73.

4. Woo CH, et al. Rapid Warfarin Reversal in the Setting of Intracranial Hemorrhage: A Comparison of Plasma, Recombinant Activated Factor VII, and Prothrombin Complex Concentrate. World Neurosurg. (2014) 81, 1:110-115.

¿Reiniciaría la anticoagulación a esta paciente, en qué momento?

1. ​Si, en forma inmediata dado el alto riesgo tromboembólico.
2. Suspendería anticoagulación en forma permanente.
3. Si, en aproximadamente 2 semanas si no hay evidencias de complicación o resangrado.
4. Si, en aproximadamente 8-10 semanas si el paciente está estable.
5. Realizaría una angiografía cerebral para decidirlo.

3. Si, en aproximadamente 2 semanas si no hay evidencia de complicación o resangrado.

Si bien la evidencia para responder a esta pregunta es “escasa” por decir lo menos, expertos coinciden en recomendar un plazo de 2 semanas para reiniciar anticoagulación cuando ésta es necesaria. Lamentablemente, los estudios a la fecha no permiten establecer claramente los factores de riesgo de recurrencia para Hemorragias Intracraneanas (HIC) asociadas a tratamiento anticoagulante. Además de la baja frecuencia de esta complicación (0.6 a 1% de incidencia anual en esta población), muy pocos pacientes que sobreviven a un evento suelen reiniciar la anticoagulación. Tampoco existen estudios prospectivos que evalúen el beneficio de reiniciar anticoagulación en esta población de pacientes.

Algunas variables pueden ayudarnos a establecer el riego de recurrencia de sangrado y el riesgo tromboembólico de no reiniciar el tratamiento para tomar una decisión mejor fundamentada

Las HIC pueden dividirse en espontáneas (80-85% del total) y secundarias (15-20%). El riesgo de recurrencia después de una HIC secundaria (trauma, neoplasias, fármacos, coagulopatía, malformaciones arterio-venosas) puede ser disminuido si se soluciona la causa predisponente. Las HIC espontáneas pueden dividirse a su vez en profundas (ganglios basales, tálamo, cerebelo o tronco) y lobares. Las HIC profundas se asocian fuertemente a HTA mientras que las lobares se asocian a angiopatía amiloídea. En distintas series, el riesgo de recurrencia anual es mayor en casos de HIC lobar vs profunda (15-22 vs 2-4%).

En pacientes con Fibrilación auricular, la presencia de HTA, AVE isquémico previo y eventos hemorrágicos previos se asocian a mayor riesgo de HIC.

La presencia de microhemorragias en una RNM sugiere enfermedad de pequeño vaso (hipertensiva o amiloídea) y se asocian a mayor riesgo de evento inicial o recurrente de HIC (ref 64). Sin embargo, su presencia también aumenta el riesgo de AVE isquémico.

En pacientes con válvulas protésicas, el riesgo tromboembólico bordea el 4% anual, sin embargo cambia según el tipo de prótesis (riesgo bolita > monovalvas > bivalvas), la posición de la prótesis (mitral más trombogénica que aórtica) y la presencia de Fibrilación Auricular y factores de riesgo adicionales de AVE.

En una serie retrospectiva de 1752 pacientes con Fibrilación Auricular que sobrevivieron una HIC asociada a tratamiento anticoagulante, la combinación de eventos cardioembólicos y la mortalidad a 1 año fue de 13.6% en aquellos que reiniciaron anticoagulantes vs 25.7% en aquellos que recibieron antiplaquetarios y 27.3% en aquellos que no reiniciaron ningún antitrombótico. La recurrencia anual de HIC fue de un 8.6% en pacientes anticoagulados, 5.3% en aquellos con antiplaquetarios y 8.0% en pacientes sin terapia antitrombótica. La recurrencia varió según el tiempo de reinicio, con un HR de 0.41 (IC 0.27-0.63) para aquellos que reiniciaron a las 2 semanas y 1.42 (IC 0.83-2.43) para aquellos que lo hicieron a las 10 semanas. Estos hallazgos sin embargo, están obviamente influenciados por la naturaleza no randomizada del registro.

Guías actuales recomiendan reiniciarla después de una HIC en pacientes con alto riesgo tromboembólico, por ejemplo, pacientes con válvulas mitrales.

En base a un análisis de 2 estudios prospectivos y 8 retrospectivos que incluyeron pacientes con válvulas protésicas que presentaron HIC, la anticoagulación puede mantenerse suspendida en forma segura por un período de 7 a 14 días, con muy bajo riesgo tromboembólico y puede ser reiniciada tan pronto como 3 días para heparina y 7 días para anticoagulantes orales en ausencia de factores de riesgo de resangrado.

1. Viswanathan S.M, et al. Antiplatelet use after intracerebral hemorrhage. Neurology 2006; 66: 206–209.

2. Poon MT, et al. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 660–667.

3. Eckman MH, et al. Can patients be anticoagulated after intracerebral haemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003; 34: 1710–1716.

4. Hart RG, et al. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke 2005; 36: 1588–1593.

5. Friberg L, et al. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012; 33: 1500–1510.

6. Hughes M, et al. Guideline development group for the NICE national clinical guideline for management of atrial fibrillation in primary and secondary care. Risk factors for anticoagulation-related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a systematic review. QJM 2007; 100: 599–607.

7. Berwaerts J, et al. Analysis of risk factors involved in oral–anticoagulant related intracranial hemorrhages. QJM 2000; 93: 513–521.

8. Cannegieter SC, et al. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses. Circulation 1994; 89: 635–641.

9. Nielsen PB, et al. Restarting anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding. A nationwide cohort study. Circulation 2015; 132: 517–525.

10. Vahanian A, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42: S1-44.

11. Chandra D, et al. When should you restart anticoagulation in patients who suffer an intracranial bleed who also have a prosthetic valve? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 16: 520–524.

12. Ananthasubramaniam K, et al. How safely and for how long can warfarin therapy be withheld in prosthetic heart valve patients hospitalized with a major hemorrhage? Chest 2001; 119: 478–484.

¿Cuál es el riesgo tromboembólico si se mantiene la anticoagulación suspendida considerando que tiene un doble recambio valvular mecánico?

1. 1 % al año.
2. 5-10 % al año.
3. 10-20 % al año.
4. 20-30 % al año.
5. 30-40 % al año.

2. 5-10 % al año.

​Tampoco existe información abundante para responder esta pregunta. Un metaanálisis de estudios publicados entre 1970 y 1992 incluyó 13088 pacientes, sin embargo, sólo 490 no recibieron anticoagulación y 595 sólo aspirina. En ausencia de terapia antitrombótica, la incidencia de embolías mayores fue de 4 por 100 pacientes/año, con aspirina el riesgo fue de 2.2 y con Warfarina de 1. El riesgo de trombosis de la válvula sin terapia fue de 1.8 por 100 pacientes/año, 1 y 0.2 respectivamente. El escaso número de pacientes no anticoagulados no permitió hacer un análisis de subgrupos según el tipo y posición de la válvula. De todos modos, el riesgo de embolía mayor en pacientes anticoagulados fue casi el doble en posición mitral versus aórtica y levemente mayor con doble recambio (0.8, 1.3 y 1.4 por 100 pacientes/año respectivamente).

Existe otro estudio descriptivo posterior de 28 pacientes con válvulas protésicas que requirieron suspensión y/o reversión de anticoagulación después de una hemorragia mayor. En dicho estudio, 25 pacientes presentaron hemorragia digestiva, 2 hemorragia intracraneana y 1 hematoma subdural. Se administró vitamina K a 5 pacientes y PFC 7. La media de suspensión de la anticoagulación fue de 15 ± 4 días. Ningún paciente presentó complicaciones tromboembólicas y 22 de los sobrevivientes reinició anticoagulación al alta.

1. Cannegieter SC, et al. Thromboembolic and Bleeding Complications in Patients With Mechanical Heart Valve Prostheses. Circulation 1994; 89: 635-641.

2. Ananthasubramaniam K, et al. How Safely and for How Long Can Warfarin Therapy Be Withheld in Prosthetic Heart Valve Patients Hospitalized With a Major Hemorrhage? CHEST 2001; 119: 478-484.

Sabiendo que los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs) producen aproximadamente un 50% menos de hemorragias intracraneanas que los Antagonistas de vitamina K (AVK), ¿iniciaría alguno de ellos a esta paciente?

1. Si, Dabigatran.
2. Si, Apixaban.
3. Si, Rivaroxaban.
4. Si, cualquiera de los NACOs puede ser una opción.
5. No, mantendría AVK.

5. No, mantendría AVK.

En pacientes con Fibrilación Auricular no valvular, el uso de NACOs se asocia a una reducción del riesgo de HIC de más del 50% en comparación con AVK (RR 0.48, IC 0.39–0.59). Esto justificaría su uso en pacientes con Fibrilación Auricular o Enfermedad Tromboembólica que sobreviven a una HIC asociada a AVK.

Sin embargo, el uso de NACOs está por el momento contraindicado en pacientes con válvulas mecánicas protésicas. No existen estudios en este tipo de pacientes con anticoagulantes anti Xa (Rivaroxaban o Apixaban) y los resultados con Dabigatran fueron negativos

1. Ruff CT, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–962.

2. Van deWerf F, et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: the randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am. Heart J 2012; 163: 931–937.