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Infecciones bacterianas e hígado

Marco Arrese:

En la presente revisión se restringirá el análisis al punto 1 dada su frecuencia e interés conceptual. Los aspectos del punto 2 están cubiertos en otras secciones de este curso de actualizaciones.

Desde un punto de vista clínico la relación entre las infecciones bacterianas y el hígado puede ser considerada desde tres perspectivas:

  1. ·Efectos de la infección sistémica sobre el hígado sano o enfermo,
  2. ·Infecciones bacterianas que complican el curso de pacientes portadores de enfermedad hepática aguda o crónica,
  3. ·Infecciones bacterianas que pueden comprometer específicamente al hígado (tuberculosis, sífilis, leptospirosis, brucellosis, etc.).

 

Efectos de la infección sintética sobre el hígado sano: Colestasia asociada al sepsis (1):

Debido a su estratégica posición en el organismo el hígado se expone a los efectos asociados a la presencia de lipopólisacarido (LPS) en el torrente sanguíneo. El LPS es el principal componente lipídico de la pared celular de bacterias y ha sido sindicado como el responsable de la mayor parte de las manifestaciones sistémicas observadas en pacientes con sepsis incluyendo las alteraciones hemodinámicas y el desarrollo de falla multiorgánica. Ello ocurre en el contexto de la generación de una cascada inflamatoria asociada a la liberación de citokinas por parte de células del sistema reticuloendotelial y de los fenómenos hemodinámicos derivados de la inducción de enzimas tales como la oxido nítrico sintetasa del endotelio vascular.

En el hígado en particular, los macrófagos residentes o células de Kupffer, producen específicamente, ante la estimulación con LPS, citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6). Tanto el FNT como las Ils se unen a receptores específicos en los hepatocitos activando una compleja cascada de traducción de señales que determina alteraciones en la transcripción de múltiples genes. Este estrés del hepatocito se manifiesta con un aumento en la producción de proteínas de fase aguda y en una disminución en la expresión proteínas transportadoras que son claves para la secreción de bilis. Ello se traduce clínicamente en colestasis. En los últimos años se han producido significativos avances en la comprensión de los mecanismos celulares de la secreción biliar (2). De este modo, ha sido posible establecer la identidad molecular de las proteínas que participan tanto en la captación de compuestos desde la sangre sinusoidal como las que contribuyen a los procesos de excreción en el polo canalicular del hepatocito. Estudios experimentales recientes han demostrado que la administración de LPS se asocia a una rápida y significativa reducción en la expresión y función de proteínas transportadoras de ácidos biliares a nivel de la membrana sinusoidal y canalicular del hepatocito (3,4).

Además, se ha establecido que el sistema de transporte de compuestos aniónicos conjugados con ácido glucurónico, incluyendo la bilirrubina, y un gran número de drogas y xenobióticos metabolizados por el hígado, se altera significativamente luego de una dosis única de LPS (4,5). Ello ha permitido establecer las bases moleculares de un fenómeno clínico frecuente como es la colestasia asociada la sepsis (Figura 1).

Figura 1: Diagrama de los efectos de la estimulación de las células de Kupffer por LPS sobre proteínas transportadoras del hepatocito. La célula hepˆtica posee sistemas de transporte que permiten captar ácidos biliares (AB) y aniones orgánicos (AO) desde la sangre sinusoidal y excretar estas substancias hacia la bilis. Algunos de estos sistemas son dependientes de ATP. La endotoxina (LPS) estimula a los macrófagos (MF) residentes en el hígado (células de Kupffer) los que liberan citoquinas proinflamatorias (Factor de necrosis tumoral [FNT], interleuquinas 1 y 6 [Ils]) las que a su vez afectan la expresión y/o función de algunas de proteínas transportadoras claves para la generación del flujo biliar.

La frecuencia de esta condición es difícil de establecer pero se ha considerado que entre el 5 y 55% de las infecciones se asocian a cierto grado de disfunción hepática (1). Como la secreción de ácidos biliares es clave en la generación del flujo biliar la alteración en los mecanismos de transporte hepático de estos compuestos explica la colestasia observada en infecciones sistémicas. Esta condición puede observarse en el contexto de una falla multiorgánica con alteraciones de laboratorio que se caracterizan por elevación marcada de la bilirrubinemia, los niveles de fosfatas alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa con escasos cambios en la actividad de las aminotranferasas, En otros casos sin embargo, se observan alteraciones del laboratorio hepático en infecciones de menor envergadura como la pielonefritis aguda o neumonias no complicadas. En este escenario clínico, no es infrecuente observar desproporcionadas elevaciones de la bilirrubinemia con normalidad de otros exámenes («bilirrubinostasia»). Muy probablemente, ello obedece a una mayor sensibilidad del transportador canalicular de conjugados de ácido glucurónico, respecto a la de los sistemas de transporte de ácidos biliares, a los efectos de LPS lo que podría estar determinado genéticamente (5).

Desde un punto de vista práctico, cuando se objetivan alteraciones del laboratorio hepático en pacientes que se encuentran cursando infecciones sistémicas se debe hacer el diagnóstico diferencial con:

  1. ·infecciones que afectan específicamente al hígado, las que usualmente se asocian a marcada elevación de las aminotransferasas,
  2. ·efectos tóxicos de drogas y
  3. ·efectos de aportes nutricionales por vía parenteral, de particular relevancia en la población pediátrica.

No existe un tratamiento específico de la colestasia asociada a la sepsis. La institución rápida de un tratamiento antibiótico específico y el reconocimiento de factores contribuyentes son actualmente factores claves de la terapia. Sin embargo, la información generada recientemente respecto a sus mecanismos moleculares puede ser relevante en el diseño de nuevas terapias.

Efectos de la infección sistémica sobre el hígado enfermo

La presencia de enfermedad hepática aguda o crónica determina un aumento en la susceptibilidad a infecciones bacterianas (6). Ello se debe entre otras causas a una disfunción de la barrera mucosa, deficiencia relativa de complemento y disfunción del sistema reticulo-endotelial. Las infecciones específicas observadas en este contexto serán materia de análisis separado en este curso de actualizaciones. Los efectos que infecciones sistémicas puedan tener sobre el hígado pueden sin embargo ser relevantes e influir sobre el pronóstico vital de estos pacientes. En un estudio clínico recientemente efectuado en pacientes cirróticos que experimentaron infecciones sistémicas la mortalidad alcanzo a 67% en comparación con 33% en controles sin enfermedad hepática. Los niveles plasmáticos de citoquinas, tales como el FNT, se elevaron significativamente en ambos grupos. Sin embargo, en los pacientes controles estos niveles disminuyeron rápidamente luego de la institución de tratamiento lo que no se observó en los pacientes con cirrosis.

Es posible que la falla en la depuración de citoquinas proinflamatorias desde la sangre sea relevante en el peor pronóstico observado en estos pacientes (6). En este sentido, recientemente ha sido planteada la hipótesis de que la infección bacteriana tendría un papel directo en la hemorragia digestiva asociada a varices esofágicas (7). Ello ha sido relacionado a la liberación de endotoxinas y los efectos de esta (a través de la inducción de endotelina, oxido nítrico sintetasa y productos de la ciclooxigenasa) sobre la circulación esplácnica, la resistencia vascular intraportal y la agregación plaquetaria. Elevados niveles de endotoxina en el suero de pacientes con hepatitis crónica y cirrosis hepática han sido objetivados en diversos estudios.

Además infecciones bacterianas han sido documentadas en el 35-66% de pacientes con sangrado variceal y la presencia de infección dentro de los cinco días del ingreso es un factor pronostico independiente en estos pacientes (8).
En suma, las infecciones bacterianas pueden afectar significativamente la función hepática cuyas consecuencias desentenderán del estado funcional basal del hígado y de la severidad de la infección. El conocimiento de los mecanismos celulares involucrados puede contribuir al desarrollo de nuevas terapias (Ej.: Anticuerpos anti-FNT o sus receptores) o la prevención de complicaciones mayores en el paciente cirrótico.

Bibliografía

  1. ·Moseley RH . Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology 1997 Jan;112(1):302-6
  2. ·Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliary transport: molecular mechanisms of development and cholestasis. Pediatr Res 1998 Aug;44(2):141-7
  3. ·Trauner M, Arrese M, Soroka CJ, Ananthanarayanan M, Koeppel TA, Schlosser SF, Suchy FJ, Keppler, D, Boyer JL. The rat canalicular conjugate export pump (Mrp2) is down-regulated in intrahepatic and obstructive cholestasis. Gastroenterology 1997 Jul;113(1):255-64
  4. ·Trauner M, Arrese M, Lee H, Boyer JL, Karpen SJ . Endotoxin downregulates rat hepatic ntcp gene expression via decreased activity of critical transcription factors. J Clin Invest 1998 May 15;101(10):2092-100
  5. ·Moseley RH . Sepsis-associated jaundice. Hepatology 1996 Oct;24(4):969-70
  6. ·Pinsky MR, Vincent JL, Deviere J, Alegre M, Kahn RJ, Dupont E. Serum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest 1993 Feb;103(2):565-75
  7. ·Goulis J, Patch D, Burroughs AK. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Lancet 1999 Jan 9;353(9147):139-42
  8. ·Goulis J, Armonis A, Patch D, Sabin C, Greenslade L, Burroughs AK Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998 May;27(5):1207-12