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Daño Hepático Crónico

Dr. Iván Marinovic:

Introducción

Dr. Marinovic demuestra el software durante el III Congreso de Educación Médica (9-11 de Octubre de 1995).

 

 

Este trabajo es la versión on-line del software “Daño Hepático Crónico”, realizado entre 1994 y 1995 por el Dr. Iván Marinovic, quién contó con la colaboración de los doctores Flavio Nervi, Sergio Carvajal, José Chianale y Beltrán Mena.

La publicación de este material coincidió con el fallecimiento del Dr. Marinovic, valga como un homenaje a su vocación por la docencia, que en el último tiempo volcó en varios trabajos con tecnología de multimedios y en coordinar la reforma al internado.

Este software se realizó gracias a un proyecto FONDEDOC. Cuando durante 1997 discutimos la conveniencia de publicar el material en Internet, el Dr. Marinovic revisó el material. Agradeceremos cualquier observación y sugerencia respecto a este a Anita Wright, de la Oficina de Educación Médica, quien confeccionó las páginas web.

Respecto a las imágenes, el tamaño de estas no aprovecha bien el espacio disponible en una pantalla standard, esto se debe a que las imagenes fueron tomadas y convertidas desde el software original, de donde venía dado el tamaño, que en ese caso tenía espacio limitado.

El usuario notará ciertas referencias a videos, estos serán agregados a la guía en un tiempo breve.

 

Etiología

El diagnóstico de daño hepático crónico es relativamente simple en la mayor parte de los enfermos, particularmente si está descompensado.

El diagnóstico etiológico, en cambio, ocasionalmente presenta algunas dificultades, que dependen de diversos factores: Con frecuencia el paciente niega el antecedente cuando se trata de alcohol. En otras oportunidades, no existe el antecedente del eventual agente patógeno, como ocurre ocasionalmente con los virus o con el uso de medicamentos. A veces, la naturaleza misma de la enfermedad hace que no existan antecedentes. Es el caso de enfermedades como la hemocromatosis o enfermedad de Wilson, en que la primera manifestación de la enfermedad a menudo es la aparición de una complicación.

Por último, existen casos en que pese a todo no se logra obtener la etiología. Es lo que se denomina cirrosis criptogénica. Independiente de la causa, el estado macroscópico final de una cirrosis de una etiología es indiferenciable al de otra (Fig.1).

Las causas de daño hepático crónico más conocidas son:

Alcohol

Relaciones entre alcohol y daño hepático crónico:

• El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parénquimas.

• La mayoría de los fenómenos patológicos provocados por el alcohol, a menudo se presentan simultáneamente, tienen relación con la cantidad de alcohol ingerido y algunos, con el tiempo de ingesta. Los órganos mas lábiles a la influencia del alcohol, son el sistema nervioso central y el hígado.

• Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenómenos psicológicos de adicción y dependencia al alcohol y a algunos compromisos específicos como el sindrome de Wernicke-Korsakoff (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal).

• Hay también descripciones de aumento de tamaño de los ventrículos laterales, con algún grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral (Fig.1) (Fig.2) en la tomografía axial de pacientes alcohólicos. Sin embargo, la inferencia de una pérdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada. De hecho el aumento de tamaño de ventrículos laterales en alcohólicos ha sido descrito como hallazgo asintomático. Así, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no está claramente definida.

• Entre las diversas etiologías del daño hepático crónico, en casi todo el mundo, el alcohol juega un papel de gran importancia.

• Las evidencias de la relación entre alcohol y daño hepático, son de orden experimental y epidemiológico:

a. La administración de alcohol a babuinos, provoca la aparición de daño hepático histológico inflamatorio del tipo hepatitis alcohólica y evidencias de cirrosis (ver Histología del daño por Alcohol) . Este se constituyó en el primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente causal de la enfermedad hepática, independiente de la dieta. En roedores, la ingesta de alcohol sólo logra la aparición de hígado graso, pero éstos no logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano, el cuál puede llegar a consumir el 50% de sus calorías totales como alcohol. En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar algun déficit dietético para que aparezca la cirrosis.
b. Numerosas observaciones epidemiológicas indican que disminuciones drásticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultáneas de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relación entre ambos factores observada en Francia durante la segunda guerra mundial (Fig.3), en los Estados Unidos de Norteamérica durante la prohibición y en casos de caída de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohólicas (Fig.4).

• Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un daño hepático crónico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un daño hepático.

• La mayor susceptibilidad de las mujeres al daño tiene relación con que éstas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribución menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres.

• El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningún enfermo, que bebió mas de 160 g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica (ver Histología del Daño por Alcohol) en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años, presentaba cirrosis.

• Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia.

• No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohólicas, importando sólamente la cantidad de alcohol que ellas contienen.

• En la gran mayoría de los pacientes, la alteración anatómica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis alcohólica (ver Histología del daño por Alcohol)

• Hoy se concibe la enfermedad hepática alcohólica como un contínuo en que los episodios de inflamación provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad (Fig.3) (Fig.4).

• La ingesta reciente de alcohol se transforma así en un factor clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida.

• Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma contínua.

• La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la enfermedad hepática alcohólica.

Ver:

  • Fisiopatología del daño hepático por alcohol.
  • Histología del daño hepático por alcohol.
  • Confirmación de la etiología alcohólica en el DHC.

Hepatitis crónica

• Se define como una enfermedad inflamatoria crónica hepática, que no se resuelve en un período de 6 meses. La cirrosis es, en cambio, la transformación fibrosa difusa del hígado, con formación de nódulos y pérdida de la arquitectura normal (Fig.1).

• La hepatitis crónica es secundaria a diversas etiologías, entre las que los virus tienen gran importancia: los pacientes que contraen una hepatitis viral B (Fig.2) se mantienen en estado de portador crónico en alrededor del 10% de los casos, constituyéndose en hepatitis crónica alrededor del 1% del total.

• La mitad de los pacientes con hepatitis C mantienen transaminasas elevadas al año. De ellos, la gran mayoría desarrolla una hepatitis crónica con aparición de cirrosis en el 20%. De hecho, la mayor parte de las hepatitis C que se pesquisan lo hacen en su forma crónica, siendo la hepatitis C aguda más bien una excepción.

• El paso a la cronicidad en el caso de los virus, depende de la combinación entre la replicación viral y el estado de inmunidad del paciente.

• La lisis de los hepatocitos infectados depende de la respuesta inmune y no de la capacidad citopática de los virus. Cuando la inmunidad celular es muy escasa, no se desarrolla inflamación y es lo que probablemente ocurre en el estado de portador “sano” del virus B (Fig.2). Cuando la inmunidad celular es insuficiente, no hay una adecuada respuesta inmune como para desembarazarse del virus, perpetuándose así los episodios inflamatorios y posteriormente el desarrollo de cirrosis (Fig.3).

• Existe además la llamada hepatitis crónica autoinmune, que se presenta como un cuadro de evolución a veces muy severo, de mayor incidencia en mujeres (75%), principalmente jóvenes pero también en la menopausia. Su causa tiene relación con un defecto en las células supresoras (células T), con producción de autoanticuerpos contra antígenos hepatocitarios.

• Característicamente en el laboratorio se observa importante alza de gamaglobulinas (generalmente policlonales) y las transaminasas están más elevadas que cuando es otra la etiología (normales x 10 veces) (ver Enzimas marcadoras de Inflamación). También aparece trombo y leucopenia, antes del desarrollo de hipertensión portal.

• La Hepatitis autoinmune no es una enfermedad confinada al hígado, asociándose a tiroiditis de Hashimoto y anemia hemolítica Coombs +. Se la ha denominado también hepatitis lupoide, por la presencia frecuente de marcadores inmunológicos habitualmente presente en lupus eritematoso (15% de test de células de lupus +). Sin embargo, no existe ninguna asociación entre ambas entidades. En lupus eritematoso no se observa elevación de anticuerpos antimúsculo liso o anticuerpos antimicrosomales anti riñón e hígado (Liver, kidney microsomal antibodies o LKM) (Fig.4) y no existe compromiso hepático.

• En hepatitis autoinmune es característica la elevación de anticuerpos antinucleares en el 80% de los casos. Los anticuerpos anti DNA se elevan en todas las formas de hepatitis crónica, pero sus títulos son mayores en la autoinmune. Los anticuerpos antimúsculo liso están elevados en el 70% de los casos. La presencia de LKM se asocia a enfermedad grave.

• La cirrosis puede ser secundaria a cualquiera de las formas de hepatitis crónica descritas. Clínicamente, las manifestaciones de daño hepático crónico no difieren según la etiología y sólo es posible sospechar una hepatitis crónica como base, en ausencia de otra etiología conocida o en presencia de antecedentes clínicos que apoyen el diagnóstico de ella como:

a. Marcadores virales B o C
b. Algunas drogas que llevan al desarrollo de una cirrosis

c. La enfermedad de Wilson, que puede adoptar formas clínicas de hepatitis, o

d. Marcadores de autoinmunidad que ayuden al diagnóstico de hepatitis autoinmune.

Ver:

Histología de la Hepatitis Crónica

Cirrosis Biliar Primaria

• Enfermedad de etiología desconocida, probablemente autoinmune. Puede ser visualizada como una forma de autorrechazo hepático crónico espontáneo.

• Es más frecuente en la mujer (10:1) y se manifiesta habitualmente entre la cuarta y quinta décadas.

• Clínicamente, se trata de una enfermedad de tipo colestásico (Fig.1), cuyo comienzo es insidioso y en la que el prurito es el síntoma más frecuente. Normalmente es la clave del diagnóstico y habitualmente precede al resto de los síntomas. Puede comenzar durante el transcurso de un embarazo y confundirse con colestasia gravídica. Ocasionalmente se presenta con astenia y leve ictericia, sin gran prurito lo que puede confundir con hepatitis crónica.

• La ictericia, habitualmente poco intensa, se da inicialmente en un 25% de los casos y puede que no aparezca en el curso de la evolución sino en estadios muy tardíos o bien nunca.

• El laboratorio muestra claras evidencias de colestasia: las fosfatasas alcalinas alcanzan niveles muy elevados (sobre 400 mU/ml y habitualmente sobre 600 mU/ml). La GGT también se eleva considerablemente (ver Enzimas marcadoras de la Colestasia); si existe, el alza de la bilirrubina en etapas iniciales es leve (2-3 mg %) (ver Examenes que miden la Capacidad de Transporte); las transaminasas sólo se elevan discretamente (100-250 mU/ml) (ver Enzimas marcadoras de la Inflamación). Puede haber alza del colesterol plasmático y la albúmina sérica es normal, excepto cuando la cirrosis es de larga data y existe una insuficiencia hepática importante (ver Exámenes que miden la Capacidad de Síntesis). Puede observarse niveles de inmunoglobulinas de tipo IgM muy elevados, sin embargo el hallazgo no es constante por lo que no tiene valor diagnóstico.

• El marcador serológico más importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales, que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes. La positividad de los anticuerpos antimitocondriales en niveles elevados con un cuadro clínico compatible, es diagnóstica para cirrosis biliar primaria.

• La histología se caracteriza por la destrucción progresiva del epitelio biliar (Fig.2). El compromiso de los conductos biliares intrahepáticos, es el elemento que más sugiere el diagnóstico: las células epiteliales están aumentadas de volumen, irregulares y más eosinofílicas. Alrededor de los conductillos se aprecia inflamación redondo celular, células plasmáticas y eosinófilos. Existe además proliferación pseudoconductillar y pueden verse granulomas, especialmente en la zona 1. (Fig.3 y Fig.4). En estados más avanzados se asiste a la desaparición de los conductillos biliares.

• La demostración de la permeabilidad de la via biliar (Fig.5) es un elemento indispensable del diagnóstico, sobretodo en pacientes con presentaciones atípicas, en los que está en juego la posibilidad de una obstrucción biliar y el diagnóstico diferencial con una colangitis esclerosante. La ecografía sólo es útil cuando su resultado hace el diagnóstico positivo de obstrucción de la vía biliar: una ecografía que demuestra una vía biliar normal, no descarta la posibilidad de obstrucción biliar.

Hemocromatosis

Trastorno metabólico autosómico recesivo en el que hay una absorción de Fe aumentada por años.

• Los depósitos de Fe aumentan en el hígado, páncreas (diabetes), en otras glándulas endocrinas (hipófisis y testículos) y en el corazón, pudiendo aparecer insuficiencia cardíaca o angina.

• El laboratorio es de una cirrosis, sin elementos específicos, pudiendo ser confundida con otras formas de cirrosis. La asociación de cirrosis de cualquier etiología con diabetes es común, los cirróticos alcohólicos desarrollan impotencia con atrofia testicular y tienen pigmentación de la piel, lo que dificulta el diagnóstico diferencial.

• La ferritina sérica está habitualmente elevada (sobre 1000 ug/l), aunque se eleva a niveles inferiores en una gran cantidad de enfermedades agudas y crónicas del hígado .

• La hemoglobina está aumentada y es habitual encontrar niveles de Fe sérico doble de lo normal (220 ug%), con una saturación del 90% en comparación con niveles inferiores al 30% en normales.

• La Tomografía Axial Computarizada, permite detectar aumentos de la densidad compatibles con sobrecarga de Fe, pero sólo 5 veces superiores al límite máximo normal. La Resonancia Nuclear Magnética puede ser útil para control de tratamiento.

• La biopsia resuelve las dudas por el hallazgo de un Fe hepático superior al 2,2% del peso seco (4.500 ug/gr de peso húmedo). La biopsia también es útil para seguimiento del tratamiento (Fig.1). Es posible además teñir el fierro en forma específica, lo que ayuda al diagnóstico (Fig.2).

• El tratamiento consiste en la remoción del Fe corporal: 500 ml de sangre extraída, sólo remueven 250 mg de Fe, en tanto que los tejidos contienen hasta 200 veces esa cantidad. Se extraen en general alrededor de 500 ml /semanales, por cerca de 2 años, hasta observar caída de hierro sérico. Es importante señalar que es el único caso de cirrosis en que se observa una regresión de las lesiones con el tratamiento, por lo que es necesario insistir en su mantención en el tiempo.

• La combinación de aumento de saturación de transferrina (> de 60% en hombres y > de 50% en mujeres), con ferritina sérica elevada, debe hacer sospechar una hemocromatosis, en aquellos enfermos en que otra etiología es incierta. El diagnóstico se confirma con los niveles de Fe en el hígado.

Colangitis Esclerosante

• Un 25% de los pacientes son asintomáticos y el diagnóstico se hace por elevación de FA en exámenes de rutina (ver Insuficiencia Hepatocelular) en otras enfermedades (colitis ulcerosa). Pueden presentarse como una cirrosis establecida con hipertensión portal, sin síntomas previos de colestasia o colangitis, las que son formas habituales de presentación.

• Es un sindrome en que se postulan varias etiologías. Se distingue una colangitis esclerosante primaria, en la que se discute si la colitis ulcerosa juega un papel etiológico:

1. El 70% de los pacientes es portador de una colitis ulcerosa y puede precederla por años.
2. Ocasionalmente hay agrupación familiar de ambas.

3. Se describe asociación con antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y HLA-D3.

4. Se ha postulado que el aumento de permeabilidad propio de la colitis ulcerosa, promueve la absorción de endotoxinas y toxinas bacterianas, las que alcanzarían el hígado vía porta.

5. Esta teoría no explica cómo puede la colangitis esclerosante preceder por años a la colitis ulcerosa, porqué hay colitis ulcerosa en que no existe colangitis esclerosante y porqué la proctocolectomía no hace regresar la colangitis esclerosante.

• Existe la posibilidad de detectar anticuerpos denominados ANCA (Anti Citoplasmic Antibodies), que son positivos en el 60-80 % de los casos. Tienen importancia por cuanto no están presentes en la cirrosis biliar primaria, con la cual puede haber dificultades en el diagnóstico diferencial de una colestasia.

• Las colangitis esclerosantes secundarias, son más raras:

1) Infecciosas:
a) Secundarias a infección de la vía
b) Secundarias a inmunodeficiencia primaria o secundaria.
2) Vasculares:

a) Obstrucción de arteria hepática
b) Citotóxicos vía arteria hepática.
• En la histología (Fig.1) destaca la presencia de edema y expansión de espacios porta con proliferación de pseudoconductillos. En conductillos interlobulillares, se observa descamación epitelial y gran inflamación periductular (Fig.2). El tejido fibroso se desarrolla rodeando los conductos biliares (tela de cebolla). A la larga hay desaparición de conductos, proliferación pseudoconductillar y necrosis en sacabocados. Esto es muy sugerente del diagnóstico, aunque no patognomónico.

• El exámen más importante para el diagnóstico es la colangiografía (Fig.3), habitualmente por vía retrógrada. Lo característico es el aspecto del árbol biliar con dilataciones saculares y estenosis, que pueden comprometer lóbulos o segmentos en forma parcial, o bien toda la vía biliar.

• El laboratorio es de una colestasia, habitualmente con bilirrubinemia no muy elevada (ver Exámenes que exploran la Capacidad de Transporte) y fosfatasas alcalinas elevadas (ver Enzimas marcadoras de la Colestasia). El cuadro de laboratorio puede asemejarse al de una HCA. La ausencia de anticuerpos antimitocondriales + para cirrosis biliar primaria, con anticuerpos ANCA +, y el aspecto de la colangiografía, hacen el diagnóstico.

Déficit de a-1 antitripsina

• La a -1 antitripsina se sintetiza en el hígado, constituye el 90% de la a-1 globulina y es inhibidora de la tripsina y otras proteasas. Su déficit, provoca la acción de ellas, en particular en la elastasa de neutrófilos. El órgano blanco más importante son los alvéolos pulmonares, con la producción de enfisema pulmonar.

• El daño hepático es una condición poco frecuente en adultos. Se ve en el 10% de pacientes homozigotos del tipo PiZZ. Basta un 10% de a-1 antitripsina en suero para evitar la enfermedad hepática o sólo tener algún grado de enfisema pulmonar.

• El daño hepático no es secundario a los niveles circulantes bajos de la proteína: muchos de los fenotipos con niveles bajos e incluso con ausencia de a-1 antitripsina en plasma, no presentan daño hepático.

• La razón del daño parece estar en un déficit del transporte de la proteína desde el retículoendoplasma al Golgi. El mecanismo exacto del desarrollo de cirrosis no se conoce.

• El aspecto de la histología de la cirrosis es similar al de cualesquiera otra, pero es patognomónico el hallazgo intracelular de a-1 antitripsina, que se aprecia como glóbulos PAS positivos diastasa resistentes en los hepatocitos de la zona periportal (Fig.1).

• El laboratorio permite la sospecha ante una electroforesis de proteínas con una marcada disminución de los niveles de a-1 globulina, examen que siempre debe realizarse ante una cirrosis criptogénica. Se confirma el déficit con la determinación de la proteína en suero y la biopsia hepática.

Drogas hepatotóxicas

• Lo habitual es que éstas provoquen un daño agudo, sin embargo en un daño hepático crónico sin causa aparente deben siempre considerarse las drogas. Tanto el cuadro clínico como la forma de presentación y la histología son inespecíficos, por lo que se debe ser muy cuidadoso en la anamnesis de la ingesta de medicamentos y considerar especialmente algunos compuestos:

a) Arsenicales. El trióxido de arsénico al 1% (solución de Fowler), para tratamiento de psoriasis, provoca la aparición de hipertensión portal sin cirrosis. A la histología se puede observar fibrosis importante periportal con esclerosis de la venas porta. Se ha descrito también el desarrollo de enfermedad veno-oclusiva. El angiosarcoma es una complicación adicional.
b) Vitamina A: en dosis de 25.000 UI por 6 años o 50.000 por dos años, puede provocar una hipertensión portal.

c) Cloruro de vinilo: los trabajadores que inhalan el monómero en las fábricas, están expuestos al desarrollo de hipertensión portal no cirrótica, con fibrosis de tractos portales. En la actualidad esto es muy infrecuente.

d) Metotrexato. Puede inducir fibrosis y cirrosis. Puede aparecer un carcinoma hepatocelular primario. Las dosis superiores a 2 gr. son las peligrosas. Dosis menores exponen a un significativo menor riesgo.

e) Otras drogas que pueden producir cuadros similares a una HCA, son: metildopa, nitrofurantoína, fenofibrato, isoniazida, sulfas, cotrimoxazol (hepatitis colestásica), dantrolen, amiodarona (Fig.1), (Fig.2), (Fig.3) y carbamazepina.

Es importante señalar que ante la ausencia de otra etiología, debe buscarse la alternativa de drogas hepatotóxicas.

Cirrosis biliar secundaria

• Cada vez menos frecuente como causa de cirrosis, la obstrucción de la vía biliar es causa de ella en casos de lesiones iatrogénicas o accidentales de la vía biliar. La coledocolitiasis y otras causas obstructivas, son cada vez más raras como agentes causales, por el progreso diagnóstico existente.

• La presentación clínica habitual es más bien de una ictericia obstructiva, con elementos del laboratorio que sugieren algún grado de insuficiencia hepatocelular. Generalmente está presente el antecedente de intervenciones quirúrgicas o de traumatismos que orientan el diagnóstico.

Enfermedad de Wilson

• Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, de muy poca frecuencia y que se caracteriza por la presencia de cirrosis, degeneración de los núcleos de la base del cerebro y presencia de anillos pigmentados café verdosos en la periferia de la córnea (anillos de Kayser-Fleischer) (Fig.1).

• Puede tener otras formas de presentación clínica, tales como la hepatitis fulminante y la hepatitis crónica activa, pudiendo evolucionar por años, sin ser reconocida (ver Hepatitis Crónica), manifestándose por síntomas exclusivamente neurológicos o psiquiátricos, sin evidencias de enfermedad hepática.

• El diagnóstico se sospecha frente al hallazgo de una cirrosis en persona joven, con compromiso neurológico: dificultad en la escritura, temblor de muñecas a la flexoextensión, gesticulación facial, dificultad de lenguaje y presencia de anillos de Kayser-Fleischer.

• Se confirma mediante la determinación de ceruloplasmina en plasma (habitualmente baja), y Cu en orina, siempre aumentado sobre 100 ug/24 horas. La concentración de Cu en Hígado, visible en la histología (Fig.2), es siempre superior a 250 ug/gr. de peso seco.

• El tratamiento de elección es la penicilamina para quelar el cobre que se puede así excretar por la orina. Su efectividad se relaciona al tiempo de evolución previo al diagnóstico.

Pontificia Universidad Católica de Chile 2017
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